潘静主任谈 CAR-T 丨 CD7 CAR-T 治疗 T 系血液肿瘤的临床应用难点及治疗效果

近几年来 CAR-T 细胞疗法发展迅速，在 B 系肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展，针对 T 系血液肿瘤的 CAR-T 治疗也成为了医生和患者关心的热点。CD7 CAR-T 是怎么治疗 T 系血液肿瘤的？存在哪些难点与挑战？什么样的患者能接受 CD7 CAR-T 治疗？治疗效果如何？

2 月 26 日，在高博医疗集团北京博仁医院举办的「博医同行·T 系血液肿瘤 CAR-T 病友患教会」主题活动上，潘静主任对 CD7 CAR-T 进行了科普解读，下面小编带你一文读懂 CD7 CAR-T。

什么是 CD7 CAR-T？

CD7 CAR-T 是针对 T 系血液肿瘤的免疫治疗。

CAR-T 又叫嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）细胞。如图 1 所示，原本的淋巴 T 细胞只有绿色的靶标，只能消灭细菌和病毒造成的感染，是个战斗力普通的小兵；经过人为的改造，给 T 细胞加装了一个红色的新「武器」(肿瘤嵌合抗原受体) 后，它就被改造成了超级战士 CAR-T 细胞，可以特异性识别肿瘤细胞上的靶抗原，找到善于伪装的肿瘤细胞并杀伤它们，实现对癌细胞更精准的打击。

CD7 是 T 细胞表面一个非常稳定的标志物，无论是幼稚的 T 细胞还是成熟的 T 细胞都会表达 CD7，所以不管是幼稚 T 细胞肿瘤（T-ALL/LBL/NKT 细胞白血病）患者，还是成熟 T 细胞肿瘤（外周 T 细胞淋巴瘤、NKT 细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤）患者，基本都高表达 CD7，针对这个靶点的 CAR-T 治疗就是 CD7 CAR-T。

难点和挑战

CD7 CAR-T 的临床应用，主要有两个难点。

T 系 CAR-T 与 B 系 CAR-T 有截然的区别，T 系 CAR-T 在临床应用非常难。第一是起效难，T 细胞的靶点特殊，需要通过巧妙的临床设计让 CAR-T 在患者身上起效；第二点，一旦起效后，患者会不会出现免疫缺陷？

难点 1：T 细胞与肿瘤细胞上相同的靶点，会引起自相残杀

所有的 T 细胞上面都有 CD7，T 系血液肿瘤恰恰就是 T 细胞生病了， 而 CAR-T 细胞作为一种 T 细胞，也表达 CD7，这意味着免疫细胞没有与肿瘤细胞区分的靶点。如果制造出来 CAR-T 细胞，它自己的绿色靶标是 CD7，但红色武器却是针对 CD7 的（如图 2 所示），等它进入人体不仅会杀灭肿瘤细胞，也会攻击自己的同伴。

这个问题很大程度限制了 CAR-T 细胞疗法在 T 系肿瘤中的开展。最初，我们做体外培养的时候看到当 CAR-T 细胞培养到第五六天时，所有的细胞全部死光、一片狼藉，它们在互相残杀，没有细胞能活下来。

解决办法：制备不表达 CD7 的 CD7 CAR-T。

我们团队通过特殊的方案制备出不表达 CD7 的 CD7 CAR-T，也就是把绿色的靶标删掉（见图 3），培养出来的 CAR-T 细胞没有 CD7 表达，就只会杀 CD7 阳性的肿瘤细胞，而不会攻击同伴。这是非常大的突破，也是患者可以从治疗中获益的原因。

难点 2：T 细胞缺失后，会不会出现继发性免疫缺陷？

我们知道，输注 B 系 CAR-T 细胞之后会出现 B 细胞缺陷，因此需要输注丙球蛋白。T 细胞是人体正常免疫功能细胞，一旦 CAR-T 起效后，T 细胞被清除，患者会不会出现免疫缺陷？如果 T 细胞缺陷非常严重、持续免疫缺陷超过半年，会不会像艾滋病一样容易发生感染？

另外，正常人还有 7～9% 的 CD7 阴性的正常 T 细胞，这群亚型细胞在 1988 年被发现，具体的功能没有特别的研究阐述。相当于身体里的免疫细胞军队中，有一小支部队从来没有被重视过，不知道他们会不会打仗，有没有其他功能。

当 CAR-T 治疗起效后，平时打仗的部队——CD7 阳性的 T 细胞都被消灭，这群阴性的细胞能不能担当重任？答案暂时也是不知道。这就是 CAR-T 在 T 系肿瘤治疗中最大的难点。

可喜的是，近期有一部分基础研究数据显示，CD7 阴性的 T 细胞有一定的免疫功能，功能几乎和正常的 T 细胞一样。

T 系血液肿瘤患者想做 CD7 CAR-T，需要满足什么条件？

1. 肿瘤细胞表面 CD7 全表达

肿瘤细胞表面 CD7 是否全表达需要看两类报告单：骨髓流式报告或者病理免疫组化报告。骨髓流式报告会显示肿瘤细胞是否表达 CD7；如果做了髓外肿块的病理检查，病理免疫组化的结果上面会写 CD7 是否阳性，表达率多少，一般认为 70% 以上是全表达。

2. 肝脾不能太大

如果肝脾很大，CAR-T 回输后很快会被脾脏消耗掉，无法让 CAR-T 扩增起效；另一方面，CAR-T 本身会产生一系列免疫原性，如果第一次输入无效，后面再输效果不会太好。所以肝脾巨大的患者，建议先降低肿瘤负荷，减轻后再做治疗。

3. 没有明显的感染

很多 B 系 CAR-T 是带着感染做的，也确实有一些合并严重肺部感染的患者能挺过来，但 T 系 CAR-T 和 B 系不太一样，哪怕只有一点小感染，恢复期都会变很长（大概两个月左右），如果患者合并败血症进行治疗，可能后果会更严重。因此，不建议有明显感染的患者做 CD7 CAR-T，一定要提前把感染控制好。

4. 未移植患者有异基因造血干细胞移植供者

化疗后没有缓解或者化疗复发的患者，一定要有移植的供者选择才可以考虑 CAR-T，供者可以是父母半相合、同胞半相合/全相合、或者非血缘。只要患者能符合移植的条件，就可以尝试这个治疗。

CD7 CAR-T 的治疗效果怎么样？有什么样的进展？

CD7 CAR-T Ⅰ期临床试验已经结束，试验最大的临床突破在于不用在意患者的肿瘤负荷，可以通过采集供者正常的 T 细胞代替患者的 T 细胞，也就意味着治疗能覆盖大多数 T 系血液肿瘤患者。

初步结果显示，治疗的成功率在 90% 以上。患者临床反应比 B 系 CAR-T 的反应稍微剧烈，目前还算安全。患者获得缓解之后，如果是没有接受过移植的患者，还是需要做移植才能得到长期治愈的可能；如果是移植过的患者，目前没有患者接受二次移植，也没有患者出现严重的感染。

专家介绍

潘静，副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

2015 年起，从事 CAR-T 细胞治疗的临床研究工作，每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病 200 多例，疗效在国际处于先进水平。

相关的 CD19-CAR-T 大规模研究和 CD22-CAR-T 大规模研究，CD19-22 序贯 CAR-T 研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和 Leukemia 上。并多次在国内外学术会议 (美国血液年会 ASH，欧洲血液年会 EHA，日本血液年会 JSH) 汇报团队免疫治疗的最新进展。

2020 年起，建立 T 系肿瘤 CAR-T 细胞治疗的稳定临床体系，目前完成包括 T-ALL/LBL, NK-T 细胞淋巴瘤在内的 CD7 CAR-T 1 期临床试验，目前主持的 2 期临床试验正在进行。除外 B，T 系肿瘤，同时探索髓系肿瘤 CAR-T 的治疗，包括主持的优化的 CD33，D371，CD123 CAR-T 细胞治疗相关临床试验正在进行中。

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