发布于:2021-03-25
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卜朝可医生:「小细胞,大用处」 CAR-T 在急性髓系白血病中的应用

嗨,我叫 CAR-T,你可能听过我的名字,但是你是否真的了解我呢?今天,将由卜朝可医生向大家深入介绍一下我,特别是我在急性髓系白血病中应用。近些年来,在全球范围内 CAR-T 疗法占领了潮流的顶端,很

嗨,我叫 CAR-T,你可能听过我的名字,但是你是否真的了解我呢?今天,将由卜朝可医生向大家深入介绍一下我,特别是我在急性髓系白血病中应用。

近些年来,在全球范围内 CAR-T 疗法占领了潮流的顶端,很多人会听到、看到有关 CAR-T 疗法的各种信息,但说到 CAR-T 的机制和具体应用,其实大家的认识都还很模糊。我们首先来认识一下 CAR-T 的机制。

什么是 CAR-T?

T 细胞是免疫细胞大军中的一员,被激活的 T 细胞原本可以杀死体内的肿瘤细胞,但是一些肿瘤细胞会伪装自己,躲过免疫系统的攻击。因此,研究人员们想到一种办法能够帮助 T 细胞重新识别肿瘤细胞,也就是 CAR。

CAR 是嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor)的缩写,相当于给 T 细胞装上了「GPS」,这样就让 T 细胞变成了具有火眼金睛的「特种部队」,能够精准 找到肿瘤细胞,并杀死它们。

目前在难治性急性髓性淋巴细胞白血病中,CAR-T 治疗已经取得了较好的疗效,延长了患者的生命。特别是在急性 B 淋巴细胞白血病、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性 B 淋巴白血病方面,治疗效果良好。

2017 年,美国 FDA 已批准两款靶向 CD19 抗原的 CAR-T 疗法(Kymriah 和 Yescarta),用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL),目前在国内还没有上市。

但 2019 年 4 月 11 日,上海细胞治疗集团以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞治疗新药「非病毒载体 CD19 CAR-T 细胞注射液(BZ019)」已经获得药监局许可并开始了临床试验。

目前国际上对于 CAR-T 的研究已经发展到第四代,第一代的扩增能力较差,第二、三代扩增能力不断的增强,第四代 CAR-T 利用新技术引用了自杀因子,有效避免了 CAR-T 的一些副作用。目前国内应用二代技术较多。

CAR-T 的治疗流程

CAR-T 的第一步就是 T 细胞的采集。主要分为两种方式,第一种需要上采干机收集浓缩 T 细胞,第二种直接采集外周血进行 T 细胞分离。分离出的 T 细胞还要经过磁珠分选,然后进行体外扩增。经过扩增的 T 细胞要进行 CAR 基因转导后继续扩增。最后,经过质控合格的 CAR-T 进行包装运输,回输到患者体内。CAR-T 全程共经历约 20 天。

CAR-T 治疗要点

  • 寻找合适的靶点

CAR-T 疗法可以用于治疗任何的实体肿瘤或者是急性淋巴细胞、急性髓系白血病等,只要找到合适的靶点,就可以使 T 细胞特异性的识别某种肿瘤细胞进行治疗。

  • CAR-T 的脱靶效应

所谓脱靶效应,是指在杀伤肿瘤细胞的同时,也伤害了正常细胞,这是 CAR-T 治疗中需要非常注意的问题,在寻找靶点时应尽量避免表达在正常细胞上的靶点。

  • CAR-T 的细胞因子风暴

细胞因子风暴实际上可以看作是治疗的并发症,其严重性取决于对并发症的控制能力,目前关于 CAR-T 细胞因子风暴的治疗策略已经比较成熟,因细胞因子风暴产生的严重不良反应是比较少见的。

急性髓系白血病目前治疗状况

总的来说,AML 治疗效果整体不理想,复发率高,尤其是对于高危、复发性病例来说,效果更差。2019 年美国血液年会报道的数据显示,低危患者复发率约为 20%,中危患者的复发率达到 50%。

针对 AML 的治疗方案有很多,但主要都是以阿糖胞苷为主。这些治疗方案仅改善了患者的总生存,而没有改善无进展生存。近来新兴的靶向治疗,FIB3、BCL2 抑制剂等的应用对老年人、成年人或者不耐受化疗的人具有一定疗效,但对于儿童来说,效果仍然不理想。

最近几年研究发现,髓系白血病中存在一群保持自我更新的白细胞,就是我们常常说的白血病干细胞,简称 LSCs,属于静止期细胞。目前的化疗药物主要针对分裂期细胞,因此难以达到预期疗效。这也是目前的治疗难点。

急性髓系白血病靶向治疗的靶点

目前我们常用的靶点主要包括 CLL1、CD123 和 CD33。我们最新推出靶向治疗方案采取的是 CD33 和 CLL1 复合靶点。我们希望通过这样的复合治疗方案,能够将白血病「连根拔起」,获得痊愈。

CAR-T 治疗中应该注意的问题

在 CAR-T 治疗过程中,最常见的问题主要就是细胞因子释放 综合症(Cytokine Release Syndrome, CRS)。常见症状包括发烧、低血压、缺氧等。可以应用对乙酰氨基酚、IL6 拮抗剂和激素类药物进行治疗,最后可以用造血干细胞移植的方式来清除 CAR-T 细胞。

通过卜医生的简单介绍,今天是不是对我了解了更多?之后,卜医生还会结合更多治疗事例,带大家了解我在对抗血液肿瘤方面的具体作用。

作者简介

卜朝可医生:「小细胞,大用处」 CAR-T 在急性髓系白血病中的应用

卜朝可,高博医疗集团,南方春富(儿童)血液病研究院副主任医师。

毕业于华中科技大学同济学院,从事临床工作 13 年,主要研究方向为儿童常见血液病,造血干细胞移植,实体肿瘤的诊断及治疗。其研究成果在 2020 年欧洲血液学年会(EHA)上以摘要发表。

在第 62 届美国血液学会年会(ASH 2020)上报告了 CLL1 CAR-T 治疗儿童复发难治急性髓系白血病相关研究数据。

 

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封面图来源:站酷海洛

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