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ASH 2020 | 陆道培医院 11 项研究成果入选墙报展示

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美国血液学会(ASH)年会以「助力全球血液学家克服血液疾病」为使命,会上,来自全球血液学领域的专家学者,提供宝贵的临床经验,相互交流,探索血液病最新研究进展以及治疗方案,以期为血液病患者提供更有效的医疗服务。ASH 年会每年接收超过 5000 份学术报告,经过严格的筛选审查,入选的口头报告和墙报摘要代表血液学领域最高水平,登上国际学术舞台。

作为中国乃至亚太地区享誉盛名的造血干细胞移植和细胞治疗中心之一,每年的 ASH 年会上都能看到陆道培医学团队的身影,在造血干细胞移植、CAR-T 细胞治疗以及医学检验方面每年都有最新的研究成果呈现。尤其在精准检验方面,陆道培检验医学团队用精准 MICM 检测为临床诊疗提供支持,同时不断分析和总结,在血液病病理和医学检测方面的研究,硕果累累。

墙报摘要(POSTER)1

第一作者:陈雪,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:1083

「Fusion Gene Map of AML Revealed By RNA-Seq of a Consecutive Cohort of 400 Cases in a Single Center」

(基于单中心 400 例急性髓系白血病患者的转录组测序结果描绘的急性髓系白血病融合基因图谱)

墙报摘要(POSTER)2

第一作者:陈雪,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:2915

「Fusion Gene Map of ALL Revealed By RNA-Seq of a Consecutive Cohort of 350 Cases in a Single Center」

(基于单中心 350 例急性淋巴细胞白血病患者的转录组测序结果描绘的急性淋巴细胞白血病融合基因图谱)

两篇摘要分别展示了我院基于 400 例 AML 患者和 350 例 ALL 患者的转录组测序结果绘制的 AML 和 ALL 的融合基因图谱。转录组测序提供了分析融合基因的通用和有效方法,不仅可以分析已知的融合基因,更对未知的少见型和变异型融合基因的鉴定有独特优势。通过转录组测序发现急性白血病中真实存在的融合基因图谱与预想的不同,更鉴定出多种以往未见报道的对临床诊断、用药指导和 MRD 监测有明确意义的融合基因。融合基因家族概念的提出则可以帮助我们对融合基因进行归类和理解其病理意义,从而更加正确的认识和归纳不断被鉴定的新融合。

墙报摘要(POSTER)3

第一作者:张广思,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:1099

「Classification and Quantification of Oncogenic Ikaros Isoforms in B Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia By RNA-Seq」

(基于转录组测序的急性 B 淋巴细胞白血病 IKZF1 转录本分型和定量分析)

急性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 是儿童最常见的一类恶性肿瘤。尽管儿童 B-ALL 的治愈率已可达 90%,但是成人以及复发儿童 B-ALL 的预后仍差。近年来经过大量的基因组研究,越来越多的致病基因被纳入 B-ALL 的预后分层标准。IKZF1 基因外显子缺失突变是 B-ALL 中最常见的基因突变之一,属于独立的预后不良因素,以 IK6 和 IK10 型突变转录本最常见。因此对 IKZF1 异常转录本的鉴定具有重要意义。

目前主要通过基因芯片分析基因组水平的 IKZF1 外显子缺失,也有用反转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 法检测突变型 IKZF1 转录本。但这些方法存在检测灵敏度低、难以定量分析和对少见型 IKZF1 异常转录本鉴定困难等缺点。转录组测序 (RNA-seq) 是用高通量基因测序技术对标本中所有基因转录产物进行测序分析。

RNA-seq 数据中包含丰富的基因表达、基因融合、剪接异构体和基因突变等信息。IKZF1 是 B 细胞发育过程中重要的转录因子,IKZF1 突变的 B-ALL 肿瘤细胞中高表达突变型转录本,这使得通过 RNA-seq 分析 IKZF1 异常转录本成为可能。本研究拟建立一套生物信息分析流程,通过 RNA-seq 数据对 B-ALL 中的 IKZF1 转录本进行分型和定量分析。

墙报摘要(POSTER)4

第一作者:张建平,通讯作者:陆佩华,陆道培医院;摘要号:1445

「Significant Long-Term Benefits of CAR T-Cell Therapy Followed By a Second Allo-HSCT for Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) Patients Who Relapsed after an Initial Transplant」

(第一次异基因造血干细胞移植后复发的 B-ALL 患者,CAR-T 治疗后桥接二次移植可获益)

移植后复发的 B-ALL,治疗困难,预后差。本研究纳入 2017 年至 2020 年间的 23 例移植后复发的 B-ALL 患者,中位年龄 20 岁 (3-58 岁),8/23 例患者是在第一次移植后 6 月内复发,CAR-T 输注前骨髓原始细胞中位为 72.5%(1.5%-94.5%)。15 例 CAR-T 细胞来源于第一次移植的供者,8 例来源自患者。所有患者接受 FC 清淋巴细胞预处理,输注的 CAR-T 细胞中位数为 3×105/kg (1×105-6×105/kg),输注 CAR-T 后 30d 评估,均获得 MRD- CR。

16/23 例 (69.6%) 患者出现 CRS,2/23 例 (8.7%) 为 III 级 CRS,无 IV 级 CRS。2 例患者出现 III 级神经毒性。所有患者桥接二次移植,CAR-T 治疗和二次移植间隔中位 67 d(39d- 329d),中位随访 258d (84-978 d),无复发,4 例出现急性 GVHD,5/23 例 (21.7%) 患者死于移植相关并发症。1 年 OS 为 68.0%。

结果初步证明,对移植后复发的 B-ALL,CAR-T 治疗有效,可获得 MRD 阴性的完全缓解,CRS 和神经毒性无明显增加,联合二次移植可能改善这部分难治患者的预后。

墙报摘要(POSTER)5

第一作者:吴雪英,通讯作者:王卉,陆道培医院;摘要号:1495

「Peripheral Blood Monoclonal B-Cell and/or Plasma Cell Detection By Flow Cytometry in Screening and Monitoring EBV-Positive Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders」

(流式细胞术检测外周血单克隆 B 细胞和/或浆细胞可以有效筛查和监测 EBV 阳性 PTLD)

PTLD 是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后一种严重并发症。常规诊断依据为临床症状、病毒拷贝数、影像学检测、病理检查,其中病理是 PTLD 的诊断金标准。但是临床中有些患者无法采集病理标本,并且病理不便于疗效监测。因此急需一种简单、高效、易操作、敏感、特异的诊断和监测方法。

流式细胞室吴雪英、王卉发现流式细胞术检测单克隆 B 细胞和/或浆细胞可以有效筛查和随访 PTLD。对 2018、2019 年在陆道培医院移植的 1470 患者外周血进行流式检测,结果 EBV+ PTLD 发生率 2.9%。流式筛查 PTLD 的灵敏度为 90.91%,特异性 98.40%,阳性预测值 85.17%,阴性预测值 99.08%。治疗有效率 87.5%。

墙报摘要(POSTER)6

第一作者:陈佳琦,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:1883

「NGS-Based Screening to Comprehensively Decipher TKIs Resistant Mutations in BCR-ABL1 Positive Leukemias」

(基于 NGS 筛查全面破译 BCR-ABL1 阳性白血病 TKIs 耐药突变特征)

在 BCR-ABL1 阳性白血病中,BCR-ABL1 激酶结构域的突变是最常见的 TKIs 耐药机制。 Sanger 测序目前是检测 ABL1 激酶结构域突变的金标准,但其检测灵敏度低,且无法区分复合或多克隆突变。对于接受多次连续 TKI 治疗的重症患者,以及具有多种突变背景和发生临床耐药性风险较高的患者,复合突变或多克隆突变分析尤其重要。近年来,基于 NGS 的 BCR-ABL1 激酶结构域突变筛选方案为解密突变的复杂模式和更高的检测灵敏度提供了强大的工具。

基于 NGS 技术,我们回顾性的分析了 348 例经过 Sanger 测序检测的标本。结果表明,基于 NGS 的筛选方案对比 Sanger 测序,可以更全面地解读 TKIs 耐药突变的复杂模式,值得在临床实践中使用。

墙报摘要(POSTER)7

第一作者:张弦,通讯作者:陆佩华,陆道培医院;摘要号:1898

「Factors Predicting Long-Term Survival Following CD19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia」

(CD19-CAR-T 细胞治疗复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病长期生存的预测因素)

以 CD19 为靶点的嵌合抗原受体(CAR-T)细胞治疗对复发难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)具有良好的疗效。然而,CAR-T 后复发仍然是一个主要问题。我们分析了 231 例 R/R B-ALL 患者接受 CAR-T 治疗后 1 个月内达到完全缓解(CR)的病人的部分相关因素对总生存率(OS)、无白血病生存率(LFS)和累积复发率(CRR)的影响。

通过单因素连续变量分析,我们发现 CAR-T 前高肿瘤负荷和第 30 天 CD19+B/淋巴细胞比率提示预后差。而年龄、CAR-T 细胞剂量、第 30 天 CAR-T/T 细胞比率、CAR-T 细胞后桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的间隔时间对远期疗效无明显影响。

墙报摘要(POSTER)8

第一作者:陈曼,通讯作者:王卉,陆道培医院;摘要号:2465

「OneTube 24 Color Full Spectral Flow Cytometry and Multi-Dimensional Software to Study the Maturation Pattern and Antigen Expression of the Myeloid」

(一管 24 色全光谱流式细胞术和多维软件研究髓系抗原表达和成熟模式)

流式细胞术经历了 40 多年的发展,在临床和科研工作中具有不可替代的举足轻重的地位。传统流式不断进步,2019 年问世的全光谱流式更是颠覆了传统流式的理念,取得突破性进展。

陆道培医疗集团流式实验室陈曼、王卉等设计了 24 种髓系标志方案,成功使用全光谱流式检测正常髓系发育和恶性髓系肿瘤,成功解析髓系复杂发育模式和抗原表达情况。这种超多色流式细胞术方法,一方面可以改善 AML MRD 监测的灵敏度,同时还可以监测免疫指标,以及常规流式易于忽略的弱势亚群如 DC、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等。而 flowjo 等多维软件分析,成为人工智能的雏形,实现了高效分析更多数据和同时结合多项指标,为进一步提高 AML MRD 检测的灵敏度、特异性、自动化、智能性提供可能。

墙报摘要(POSTER)9

第一作者:聂代静,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:2816

「Fanconi Anemia Gene Associated Germline Predisposition in Aplastic Anemia and Hematologic Malignancies」

(范可尼贫血基因相关再生障碍性贫血和血液肿瘤胚系易患研究)

范可尼贫血(FA)是最常见的遗传性骨髓衰竭综合征,其血液肿瘤发病率明显升高。2016 版世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类将其单独分类为伴胚系易感的髓系肿瘤。FA 杂合携带者是否骨髓衰竭和肿瘤易感尚不明确。为解答此疑问,我们回顾性研究了 788 例再生障碍性贫血(AA)和血液肿瘤患者 BRCA2,FANCA,FANCC,FANCD2 和 FANCG 基因的罕见可能致病突变(PSV)。

总体队列中,有 AA 患者 243 例,骨髓异常增生综合征(MDS)患者 27 例,急性髓系白血病(AML)患者 208 例和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者 276 例。总体年龄均数 10 岁,年龄分布区间 1-65 岁。我们共在 66 例患者中检测到 68 个 PSV,突变频率最高的是 FANCA 基因(n = 29),其次为 BRCA2 基因(n = 20)。与 EXAC 数据库东亚人数据对比,队列中 PSV 频率明显升高(p = 0.016)。ALL 患者显示出 BRCA2-PSV 频率明显升高(p = 0.038),AA 患者和 AML 患者均显示出 FANCA-PSV 明显升高(p = 0.020,p = 0.008)。FA-PSV 状态与累计发病率无关。

FA-PSV 阳性的患者肿瘤突变负荷更高、细胞遗传学异常更多,但是其表观遗传调控基因和剪接体基因突变率更低。FA-PSV 在队列中的富集表明 FA 基因杂合突变损害了携带者 DNA 重组修复的能力,导致造血衰竭。此外,我们首次显示 BRCA2 胚系突变与 ALL 发病相关。该研究为 FA 杂合突变携带者血液肿瘤易感提供了证据。

墙报摘要(POSTER)10

第一作者:宫美维,通讯作者:王卉,陆道培医院;摘要号:2821

「CD69 is a Very Useful Marker for the Minimal Residual Disease and Related Mast Cell Assessment of Acute Myeloid Leukemia」

(CD69 是 AML 的 MRD 指标之一并可以评价 AML 相关肥大细胞)

微小残留病变(MRD)是恶性血液病重要的疾病监控、判断预后、指导治疗的指标,目前临床常用的灵敏度较高的检测方法包括实时定量聚合酶链反应(RQ-PCR)、多色流式(MFC)等。MFC 通过分析细胞抗原表达情况区分正常细胞与异常细胞,具有快速、性价比高、覆盖范围广、灵敏度高、特异性高的特点。目前流式细胞术对急性髓系白血病(AML)检测敏感性为 10-3~10-4,虽然文献报道覆盖率为 80-95%,但是临床工作中低比例(低于 0.1%)MRD 检测、以及缺乏特异性标志的标本检测仍旧遇到瓶颈。

陆道培医疗集团流式细胞室的宫美维、王卉等进行了一项研究,探讨 CD69 在急性髓系白血病(AML)微小残留病变(MRD)检测中的临床意义。结果发现 CD69 作为 AML MRD 指标,阳性率 42.15%,特异性 100%。 其表达与 DNMT3A 基因突变正相关,与 Kit 和 CEBPA 突变负相关。此外,经过流式细胞术分选证实,RUNX1-RUNXT1 阳性的 CR 期 AML 病例中,异常基因存在于肥大细胞内,这些细胞高表达 CD69 和 CD33,异常表达 CD2 和 CD25。

墙报摘要(POSTER)11

第一作者:张阳,通讯作者:刘红星,陆道培医院;摘要号:2911

「DDX41 Mutations in Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias」

(急性白血病和髓系肿瘤患者中 DDX41 基因突变分析)

DDX41 基因突变作为明确的髓系肿瘤胚系易感指标,已被纳入 2016 版 WHO 血液肿瘤指南中。然而,目前在髓系肿瘤之外的血液肿瘤中报道的有限。我们通过采用靶向扩增子高通量测序方法,对一个未经选择的血液病队列中 DDX41 基因突变的发生率和突变特征进行了分析。

结果显示,0.8% 的髓系肿瘤、1.2% 的 B-ALL 和 1.2% 的 T-ALL 携带 DDX41 突变。总共在 17 例患者(AML 5 例,MDS 1 例,CMML 1 例,B-ALL 7 例,T-ALL 2 例,AA 1 例)中检测了 21 个不同的 DDX41 突变,其中 9 个突变位点为首次报道。对携带不同胚系突变髓系肿瘤患者的年龄进行对比分析,发现携带胚系错义突变患者的平均年龄显著低于携带胚系无义突变的患者(41y vs 68y, P = 0.034)。分析 ALL 患者的 DDX41 突变特征,发现与髓系肿瘤中显著不同,提示致病机制可能不同。

本研究首次报道了 ALL 中的 DDX41 突变,扩大了 DDX41 基因的突变谱及表型谱,更加深入了我们对 DDX41 突变基因型-表型相关性的认识。

「从临床中来,到临床中去」。多年来,陆道培医学团队始终坚持以临床和患者需求为导向,不断促进基础研究与临床实践的深度融合,积极参与国内外顶尖学术交流,聆听世界顶级专家学者的学术报告,展示我院最新研究成果,积极探索更精准、更有效的诊疗方案,为挽救更多血液病患者不懈努力!

题图来源:站酷海洛

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