高博医疗集团吴彤主任特邀大会发言：CART，血液肿瘤治疗新时代

2020 年 10 月 9 日-11 日第 25 届亚太骨髓移植大会（APBMT2020）采取线上形式召开，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院以吴彤主任 1 项特邀大会发言，李智慧医生 1 项口头报告与 1 项壁报展示，杨帆医生 2 项壁报展示，陶秀艳护士长 1 项壁报展示的好成绩亮相本次大会。这是继 2020 年 6 月高博团队 15 项成果亮相第 25 届欧洲血液学年会（EHA2020）、2020 年 8 月 4 项成果亮相第 46 届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT2020）后的又一次学术实力的见证。

APBMT2020 大会组委会特邀吴彤主任就《CAR-engineered cellular therapy in hematological malignancies: A New Era!》（CART，血液肿瘤治疗新时代）这一话题进行主题演讲，分享高博团队在 CART 治疗领域的创新与突破。

CART 细胞治疗是近年来广受学术界关注的治疗难治复发血液肿瘤的新疗法。采用 CART 治疗的难治复发慢性淋巴细胞白血病患者已经无病生存 10 年，采用 CART 治疗的难治复发急性 B 淋巴细胞白血病的 Emily 也已经无病生存 8 年，那么，真实世界里有多少患者从 CART 治疗中获益？造血干细胞移植、CART 治疗，谁是治愈恶性血液肿瘤的终极方法？究竟哪种治疗方式能使患者最终获益？高博细胞免疫治疗团队始终走在探索与创新的前沿，走出了一条自己的特色之路。

团队由我国最早一批从事血液肿瘤细胞免疫治疗的专家之一童春容领衔，更有吴彤、张永红、克晓燕、潘静、刘双又、胡凯、刘英等一批科研与临床经验丰富的血液肿瘤细胞免疫治疗专家组成。团队将基础研究与临床应用有效结合，探索 CART 治疗后复发的机理，如何对患者分层施治，打造并推行 CART 临床管理系统。采用序贯不同靶点 CART 的疗法，组合出拳，提升难治复发血液肿瘤患者的长期无病生存率（LFS）。同时应用 CART 有效联合造血干细胞移植等其它治疗，让更多难治复发的血液肿瘤患者获得治愈机会。

高博团队在 CART 治疗领域所取得的研究成果，已先后发表于血液学领域权威期刊 Blood，Leukemia，British Journal of Haematology,Blood Cancer Journal 等，并在 EHA，ASH，EBMT，APBMT 等国际血液学大会多次进行口头报告，受到国内外学术界广泛认可与好评。

​01 难治复发急性 B 淋巴细胞白血病 CART 缓解后需要桥接造血干细胞移植吗？

急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种较常见的白血病，常规治疗方法为化疗、靶向治疗和造血干细胞移植，随着免疫治疗和靶向治疗的发展近几年 B-ALL 的治愈率不断提高。

然而原发难治和复发的 B-ALL（r/r B-ALL）预后差，挽救性化疗中位生存时间仅 4.0 个月，采用 Blinatumomab 中位生存时间为 7.7 个月，而挽救性异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的 5 年总生存率（OS）仅约 20%-30%。多项研究证实，CD19-CART 可使 70%-90% 的 r/r B-ALL 达到完全缓解（CR），但大多数随后复发且多为 CD19 阴性的复发。目前，CART 缓解后桥接 Allo-HSCT 是否改善 LFS 还存在争议。

吴彤主任所带领的团队对 52 例 r/r B-ALL 经 CART 缓解后桥接减低毒性的清髓 Allo-HSCT，该组患者 42.3% 的病例具有预后不良的基因及染色体改变。采用上述预处理方案，所有患者均顺利植入，急性移植物抗宿主病（aGVHD）、慢性 GVHD（cGVHD）及病毒激活均显著降低，非复发死亡率仅为 2.2%，1 年 OS 和 LFS 分别为 87.7% 和 73.0%，显著改善了此类患者的预后。该研究成果已发表在《British Journal of Haematology》。

该项研究报道了目前病例数较多的 r/r B-ALL 经 CART 获得 CR 后桥接 Allo-HSCT 的临床结果，提供了桥接 Allo-HSCT 可以显著改善这类患者 LFS 的依据。采用 CART 使疾病得到高质量的缓解，然后通过 Allo-HSCT 作为巩固治疗以达到持久的 CR 甚至治愈的策略是此项研究最重要的意义。

02 不同靶点 CART 序贯治疗可以解决难治复发 B-ALL 患者不移植的问题吗？

今年 1 月 30 日，一篇题为《CART 细胞的左右组合拳》（The one-two punch of CART cells）的点评文章发表在 Blood 杂志上。该文是儿童血液病领域资深专家，美国国家癌症研究所（NCI）的 Nirali N. Shah 教授专门撰稿点评高博医疗集团免疫治疗专家团队发表于 Blood 的 CART 科研成果《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》。文章中，Nirali N. Shah 教授高度肯定与评价了高博免疫治疗团队采用序贯 CART 治疗儿童 r/r B-ALL 的突出贡献。

针对 CD19-CART 治疗后高复发的难题，国内外临床专家都在探索新方法，目前公认比较有效的方案是 CART 后桥接 Allo-HSCT，使更多患者达到长期缓解。然而，Allo-HSCT 本身具有一定的难度和风险，况且一些患者由于多种原因达不到 Allo-HSCT 的要求。

童春容、潘静主任团队在 2016 年便意识到 CD19-CART 细胞治疗后复发的问题，把目光转移到和 CD19 这个靶点相似的 CD22 靶点上，随后，又针对 CD19-CART 或 CD22-CART 后复发问题继续探索解决方案，即采用 CD19-和 CD22-CART 序贯治疗的策略。此项研究采用 CD19-和 CD22-CART 细胞序贯回输治疗了 20 例 r/r B-ALL 患儿，达到 1 年 LFS 和 OS 分别为 79.5% 和 92.3% 的卓越疗效，这是全球公开发表的第一个采用序贯 CART 治疗儿童 r/r B-ALL 的文章。

潘静主任进一步探索了 CART 后复发的机理，与高博诊断中心分子诊断实验室郑勤龙主任、中国医学科学院血液病医院实验血液学国家重点实验室冯晓明教授合作探索基因突变与 CART 复发的关系，发现 TP53，STAG2 突变是 CART 后复发的高危因素。因此，建议具有上述高危因素的患者 CART 缓解后尽快移植。该项研究成果已发表在《Leukemia》杂志上。

03 异基因造血干细胞移植后复发，CART 治疗还有效吗？

欧洲骨髓移植协会报道了 465 例成人 ALL 患者 Allo-HSCT 后复发，其中 345 例为 B-ALL。复发后采用支持治疗、降肿瘤负荷的药物、供者淋巴细胞输注（DLI）±化疗、二次移植等，但最终中位生存仅 5.5 月，1 年, 2 年和 5 年的 OS 分别为 30±2%, 16±2%, 8±1%。美国西雅图儿童医院报道的 121 例 Allo-HSCT 后复发的儿童 ALL，中位复发时间是 6.1 月，97 例接受期待治愈的治疗, 最终仅有 7 例（7.2%）中位生存 7 年 (4.5–12.3) 年。因此 Allo-HSCT 后复发的 B-ALL 采用传统的治疗预后较差，需要探索新的治疗手段。

靶向 CD19 的 CART 细胞治疗已经证实对 r/r B-ALL 效果显著，但单一靶点的 CART 治疗复发率仍高，难以维持长期缓解。近年来，靶向 CD22 的 CART 对 r/rB-ALL 也显示了良好疗效。那么是否在复发之前，序贯两种 CART 治疗，乘胜追击，尽可能地清除白血病细胞，减少复发，从而提高患者的 LFS 呢？

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院童春容、刘双又主任采用序贯 CD19、CD22-CART 治疗 Allo-HSCT 后复发的 B-ALL，刘双又主任在 2019 年欧洲血液和骨髓移植学会年会（EBMT2019）主席研讨单元大会报告了团队 CD19-和 CD22-CART 序贯治疗 Allo-HSCT 后复发 B-ALL 的疗效，该项研究被选为 Best of EBMT。随访至今，CR 率为 85%，18 个月的 OS 和 LFS 分别为 88.5% 和 66.7%，明显优于传统治疗。

04 不同靶点 CART 序贯治疗儿童伯基特淋巴瘤表现如何？

儿童难治复发的伯基特淋巴瘤（r/r BL）预后差，治愈率不足 30%，CD19-CART 在治疗成人难治复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤的 CR 率可达 58%，中位生存期为 5.9 个月，显示出良好的疗效和安全性。那么，儿童 r/r BL 是否可以采用 CART 细胞治疗来改善预后呢？

高博医疗集团张永红教授带领团队创新性地采用 CD19/CD20/CD22-CART 序贯治疗儿童 r/r BL，并在血液学领域权威期刊《Blood》上全球首次公布了不同靶点 CART 序贯治疗儿童 r/r BL 的数据。5 例儿童 r/r BL 患者分别在 CART 治疗后的第 64 天，第 46 天，第 64 天，第 37 天和第 77 天达到完全缓解，CART 治疗的反应率高达 100%，中位随访时间为 331（149-428）天。在该项研究中，没有任何病例在 CART 治疗后桥接造血干细胞移植。

继在《Blood》杂志发表了此项临床试验的早期结果之后，该团队在第 25 届欧洲血液学协会年会（EHA2020）又口头报告了该项临床试验的更新数据。治疗的病例增加了伴有中枢神经系统侵犯及巨大瘤灶的患儿，并延长了随访时间。共 23 例 r/r BL 患儿，有 20 例经过多靶点序贯 CART 治疗达到 CR，总体缓解率为 86.9%，中位生存时间达到 7.8 个月。

这些具有巨大肿瘤负荷和中枢侵犯的患儿既往是 CART 治疗的禁区，而团队通过采用多种预防措施，10 例中枢侵犯患儿中有 7 例达到 CR，9 例巨大肿瘤负荷患儿中有 8 例达到 CR，效果同样显著，这组数据非常令人鼓舞。同时序贯 CART 带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。这是全球首次发表的采用序贯 CART 治疗儿童 r/r BL 的临床试验，疗效卓越，为这类既往预后极差的患者带来生的希望。

05 CART 治疗后的细胞因子释放综合征（CRS）如何更经济有效地控制？

CART 治疗后最常见的副作用是 CRS，表现出一系列的临床症状以及大量细胞因子短暂的、显著的升高，严重时可危及患者生命。CRS 反应与肿瘤负荷，CART 细胞结构，输注 CART 细胞的剂量等因素相关。如何应对与处理 CRS 也是全球 CART 治疗领域探索和讨论的热点。

高博医疗集团免疫治疗团队童春容主任创新性地一线使用糖皮质激素代替一种白介素-6 受体拮抗剂 tocilizumab 控制 CART 细胞治疗后的 CRS，比较了糖皮质激素组（42 例）和非糖皮质激素组（26 例）在 CART 疗效和细胞动力学方面是否存在差异。结果显示，糖皮质激素组和非糖皮质激素组的 CR 率（95.2% vs 92.3%，P = 0.344）或 MRD 阴性的 CR 率（80.0% vs 79.2%，P = 0.249）均无差异，表明糖皮质激素不影响 CART 细胞的疗效。此外，结果证实糖皮质激素也不影响 CART 细胞在外周血中的扩增、向骨髓和脑脊液的转运以及功能性 CART 细胞在体内的持续时间。

本研究为临床控制 CART 治疗后的 CRS 提供了另一种易行和经济、有效的方法，与使用已被广泛用于 CRS 治疗的 tocilizumab 相比，激素治疗更加有效、易行，价格上也便宜许多（tocilizumab 几百元一支，激素几块钱一支），可为患者节省费用，具有重要的科学及卫生经济学意义。团队刘双又主任在 2019 年 12 月举行的第 61 届美国血液学会（ASH）年会上口头报告了此项研究，引起了参会者的广泛关注。该项研究已发表在《Blood Cancer Journal》上。

截至 2020 年 8 月，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院已注册 25 项 CART 临床试验，完成 CART 细胞治疗 1077 例次，治疗的疾病包括 B-ALL、B-淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T-ALL 和急性髓性白血病。

最后，吴彤主任提到团队取得优异的成绩，离不开高博临床团队、细胞制备团队、整合诊断团队的精诚协作与共同努力。同时也离不开长期合作伙伴上海雅科生物技术公司 CAR 的研发团队，合作科研院校与医院的支持，更离不开患者及家属给予的信任与支持。