非小细胞肺癌竟会变成小细胞肺癌！好医友典型案例分享

肺癌是全球第一大癌，其中非小细胞肺癌占 85% 左右。对于 EGFR 突变的非小细胞肺癌，靶向疗法是标准治疗，但所有靶向药都有「耐药」的通病。

第一代和第二代靶向药的主要耐药原因是出现继发性 T790M 突变（约 50% 至 60% 的几率）；若一线使用第三代靶向药奥希替尼，耐药机制可能包括：c-MET 扩增、C797S 突变等。还有一种耐药是转变成小细胞肺癌，虽不常见，但无论用的是几代靶向药，都可能转变为小细胞肺癌。国际肺癌研究协会不久前发布的一篇文章，对非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌的问题进行了讨论。

哪些患者会转成小细胞肺癌？

在 EGFR TKI 耐药的患者中，约 3%-10% 会转变为小细胞肺癌；然而，由于疾病进展时缺乏或无法进行再次活检，实际转变为小细胞肺癌的几率可能更高。而且，由于 ctDNA 液体活检相对容易，减少了再次活检的情况。而想要确诊转变为小细胞肺癌，需组织活检，液体活检无法确诊。

EGFR 阳性转移性非小细胞肺癌确诊后，任何时间都可能转变为小细胞肺癌，一般大约从开始靶向治疗后的 13 到 18 个月发生。

转变型与常规型小细胞肺癌大不同

尽管这些转变型小细胞肺癌符合小细胞肺癌的组织学标准，如神经内分泌分化，但它们与常规小细胞肺癌还是有所不同。

超过 90% 的小细胞肺癌患者都有长期吸烟史。而转变型小细胞肺癌常发生在非吸烟者或轻度吸烟者中，而且常保留原始的 EGFR 突变，这与常规小细胞肺癌迥异。

研究人员发现，在发生小细胞肺癌转变的患者中，有 EGFR 19 号外显子缺失的占到超 2/3。另外，即使在之前的样本中出现过 T790M 耐药突变，但转变为小细胞肺癌后极少发现 T790M 突变。这表明出现 790M 突变的癌细胞与转变为小细胞肺癌的癌细胞不同。

在大多数转变的小细胞肺癌中发现 P53 和 RB1 缺失。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的一项研究将 43 名三重突变（EGFR，P53 和 RB1）患者与 142 名 EGFR 突变但 P53 和 RB1 未突变患者进行了比较。

观察到的 7 例小细胞肺癌病例，均携带三重突变，这表明 P53 和 RB1 突变对于转变为小细胞肺癌是必要不充分条件。而在仅有 EGFR 突变的患者中，未观察到转变为小细胞肺癌的情况。

转变型小细胞肺癌的临床表现与常规小细胞肺癌相似，中位总生存期约为 10 到 11 个月，证实了这些转化型小细胞肺癌预后不良。

案例分享：

2016 年，王女士因咳嗽、咳血丝痰、气促到医院就诊，全身 PET-CT 扫描提示右肺中叶周围型肺癌，并右肺门及纵膈多发淋巴结转移瘤，右侧髂骨转移瘤。活检提示腺癌伴 EGFR 19 号外显子缺失、MET 低水平扩增。她先后接受了四种方案治疗，但病情依然进展，并存在腺癌向小细胞肺癌转化，对化疗药物不耐受，骨转移治疗效果不佳等问题。

临床上该类肺癌病例比较少见，且国际上暂无成熟治疗方案，治疗陷入困境。针对下一步该如何选择治疗方案，院内专家通过好医友中美远程会诊平台咨询了美国肿瘤专家的第二诊疗意见。

出席会诊的是加州大学洛杉矶分校医学院临床教授、琼森综合癌症中心胸腔肿瘤临床试验主任及药物研发部门主任 Jonathan W. Goldman，M.D.（乔纳森·高曼博士），他带领的团队在晚期肿瘤的药物治疗上取得的突破享誉业界，大量的原创学术研究报告被许多同行审阅期刊杂志所收录。

视频会诊过程中，高曼博士与院内专家进行了全面而深入的多学科讨论，并就其后续治疗及用药选择提供了重要意见：

根据病史评估，王女士的癌症侵袭性较高。高曼博士认可此前的治疗：EGFR 19 号外显子缺失，使用一代 EGFR TKI 吉非替尼治疗；当出现 T790M 突变，即一代和二代 EGFR TKI 耐药的最常见原因后，换成第三代 EGFR TKI 奥希替尼。此后，当活检显示转为小细胞肺癌，基因检测显示新发 Rb1 和 TP53 突变（符合小细胞癌的组织学特征）时，开始用顺铂和依托泊苷；针对脑转移，患者也接受了全脑放疗。

较为遗憾的是，每次方案实施后，获益大概只能维持 6 个月。根据最新液体活检结果：EGFR 19 号外显子缺失、T790M 耐药突变、C797S 顺式构型（在同一条 DNA 链上）以及中等 TMB（肿瘤突变负荷）。高曼博士认为，总体上，基因检测的敏感性比特异性高，因此该液体活检很可能表明至少有一些肿瘤系是由于 T790M 和 C797S 突变而产生耐药的。相关研究显示，在同一条链上的 C797S 突变（顺式构型）合并 T790M 耐药突变，将对现有的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都耐药。

高曼博士建议治疗方案可改为基于紫杉烷类的化疗，比如选择卡铂与紫杉醇，一般耐受会更良好。同时可以在上述基础上加用阿替利珠单抗和/或贝伐珠单抗方案。

基于近期的临床试验（CASPIAN 和 IMpower133），依托泊苷加铂类化疗与度伐利尤单抗（Imfinzi）或阿替利珠单抗联用，也表现出积极疗效。此外，高曼博士也就免疫治疗选择及相关生物标志物（包括 TPS、TMB 和 MSI 等）与院内专家进行了讨论，认为纳武利尤单抗（Opdivo）单用或与伊匹木单抗（Yervoy）联用也可作为替代方案。

最后，中美专家还就组织活检及液体活检的差异性，以及国产口服多靶点靶向药物在转变型小细胞肺癌治疗方面的可行性进行了讨论。

通过本次会诊，院内专家对患者的诊治疑点、难点有了更充分的认识，并参考美国专家的意见为患者制定了下一步精准治疗方案。

转变的小细胞肺癌有哪些治疗选择？

回顾性数据显示，与常规小细胞肺癌一样，转变型小细胞肺癌对依托泊苷加顺铂标准化疗较为敏感；对紫杉烷等其他药物也表现出一定活性。在部分回顾性病例中也报道了继续使用 TKI 靶向药物联合化疗。但这种治疗方案尚未被临床研究证实。

免疫疗法在 EGFR 突变的肿瘤中疗效不理想，在转变型小细胞肺癌中疗效同样不理想，免疫检查点抑制剂的活性有限。

虽然这些转变型小细胞肺癌相对罕见，开展临床试验难度较大，但仍希望有针对这类患者进行的临床试验，为这些患者带来更精准的治疗选择。

越来越多的研究证明，EGFR 突变患者异质性非常大，仅检测几个常见驱动基因无法反映患者基因特征的全貌，也就无法为患者提供更精准的个体化治疗。因此，进行全面的基因检测将为后续精准治疗提供更好的指导。

参考来源：

https://www.lungcancernews.org/2020/04/16/histologic-transformation-from-nsclc-to-sclc-a-mechanism-of-resistance-to-osimertinib-and-other-agents-targeting-egfr-mutations/

https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)30466-6/fulltext