文章来源：肿瘤瞭望
编者按：2023 年第 65 届美国血液学会（ASH）年会已圆满闭幕。作为全球血液病领域的权威学术盛会，ASH 年会上呈现的学术报告代表了血液病领域的最重要及前沿的研究成果。在本次大会上，河北燕达陆道培医院、北京陆道培血液病研究院王彤主任 的一项研究入选壁报展示，该研究探讨了急性淋巴细胞白血病（ALL）JAK2 基因重排产生融合基因（FGs）及髓系累及情况，以促进临床对 JAK2-FGs 阳性 ALL 的临床特点、治疗和预后等的深入认识。
研究背景
JAK2 基因重排产生融合基因（FGs）在髓系或淋巴系恶性肿瘤各亚型中均非常少见，世界卫生组织血液淋巴肿瘤分类第五版（WHO-HAEM5，PMID: 35732831）以及国际共识分类（2022）（ICC，PMID: 35767897），都将 JAK2-FGs 纳入了髓系/淋系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK 或 MLN-eo）的诊断实体，ICC 特别强调，在以 M/LN-TK 为特征的急性淋巴细胞白血病（ALL）中，与 Ph-like B-ALL 和原发 T-ALL 相比，遗传学异常不仅累及淋系原始细胞，而且累及背景中的髓系细胞。目前缺乏 JAK2-FG 阳性 ALL 的研究报道，以及异常累及髓系细胞对治疗和预后影响等的相关研究报道。
研究方法
本研究纳入 21 例 ALL 患者（表 1）。通过 G 带染色体核型分析、转录组测序（RNA-seq; PMID: 34135310）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和间期荧光原位杂交（I-FISH）联合应用 JAK2 分离探针来确定是否存在 JAK2-FGs 阳性，同时进行了基因突变分析（PMID: 29932212）。根据在粒系杆状核细胞和分叶核细胞中是否出现 FISH-JAK2 分离信号（图 1A），将这些病例分为 My+组（有粒系参与）和 My-组（无粒系参与），比较了这两组患者对治疗的反应及预后。
研究结果
本研究队列中男性 14 例，女性 7 例（男：女 = 2：1）；B-ALL 15 例，T-ALL 6 例；中位年龄为 22 岁（范围 5～55 岁）。所有病例的 RNA-seq 分析均为 JAK2-FGs 阳性，所有 FGs 均经 RT-PCR 和 Sanger 测序验证。共检测到 16 个 JAK2 伙伴基因（表 1，图 1B/C），其中 FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93 等基因此前未见文献报道。所有病例都保留了 JAK2 基因的完整激酶结构域，13 例病例在其 JAK2-FGs 中保留了部分或全部 JAK2 伪激酶结构域。检出核型异常 17 例（81%），9p24 异常 10 例（48%），9p24 以外异常 7 例，核型正常 4 例。FISH-JAK2 检测在 20 例中显示分离信号，在第 21 例患者中显示阴性结果，该病例具有复杂的异常核型。
12 例病例（12/20 = 60%）在圆形核、杆状核和分叶核中显示 JAK2 分离信号（表 1，My+组），提示涉及淋巴和髓系两种谱系。我们进一步研究了 4 例诱导化疗后形态完全缓解时的骨髓样本，其淋巴母细胞免疫表型分析也为阴性，FISH-JAK2 检测显示分离信号占细胞核的 13%～79%，在杆状/叶状核中有分离信号，RT-PCR 也证实在这些样本中有丰富的 JAK2-FG 转录本。
My+组有 8 例 B-ALL 和 4 例 T-ALL，其中 2 例 T-ALL 同时伴有 STIL::TAL1 融合基因阳性，3 例在病程中出现嗜酸性粒细胞增多（表 1）；5 例 JAK2 伙伴基因为淋巴细胞发育相关转录因子（如 ETV6, PAX5 等）的病例均在 My-组，My-组所有病例和#21 均无嗜酸性粒细胞增多的记录。
本队列 21 例患者中，13 例诊断时白细胞计数> 50×109/L，无明显肝脾肿大。总随访时间为 2～89 个月，中位总生存期（OS）为 17 个月。14 例患者接受了异基因造血干细胞移植（HSCT），HSCT 组中位 OS 为 29.5 个月，非 HSCT 组中位 OS 为 9 个月。My+组中位 OS 为 155 个月，My-组中位 OS 为 29 个月。这些病例的白血病细胞易处于高速增殖状态，一般生存期短，预后差。
研究结论
本研究中，髓系受累占 JAK2-FGs 阳性 ALL 的 60%，My+病例比 My-病例预后更差，OS 更短。I-FISH 检查可作为确定是否有髓系受累的方法，为准确分析提供有价值的信息。JAK2-FGs 在 ALL 中的发生率较低，但融合伙伴多种多样，这组病例有可能存在有更多的隐匿性 JAK2 易位，预后不佳。JAK2-FG 恶性肿瘤的表型是由多因素共同决定的，受伙伴基因、伴随融合基因、伴随突变基因的影响。
研究者说
髓系/淋系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）这一实体亚型，是由酪氨酸激酶基因重排而驱动的髓系或淋系肿瘤，重排产生的融合产物使酪氨酸激酶域持续活化，导致细胞信号传导紊乱，促进了细胞持续增殖和生存。第五版 WHO 将 JAK2-FGs 正式纳入这一实体。JAK2 基因突变相对多见，但相关融合基因非常少见，且可能多为隐匿性易位，常规方法检出率低，因此缺乏 JAK2-FGs 的大量报道，尤其是伴 JAK2-FGs 的 ALL，缺乏对其诊断和鉴别诊断，临床特点、治疗和预后等的深入认识。
联合采用染色体核型分析、FISH-JAK2 分离探针、转录组测序、RT-PCR 以及基因突变分析等方法检出 21 例伴 JAK2-FGs 的 ALL 患者，通过对 21 例伴 JAK2-FGs ALL 患者的分析，识别出 16 个 JAK2 伙伴基因，其中 4 个伙伴基因（FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93）未见文献报道，伙伴基因对肿瘤表型的影响，有待进一步深入分析；采用 FISH-JAK2 分离探针对 ALL 患者骨髓涂片或制备的染色体悬液中的背景细胞（主要包括杆状核、分叶核细胞）进行荧光信号分析，发现约 60% 的 JAK2-FGs 阳性 ALL 患者髓系细胞呈现阳性信号，进一步分析治疗和预后转归，发现髓系受累患者较未受累患者预后差，生存期短，其机制也有待进一步深入研究和分析；I-FISH 同时分析白血病细胞及其背景细胞，是确定是否有髓系受累的有效方法，能为准确分析提供有价值的实验依据。
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