浙江大学医学院附属第四医院特聘教授胡海岚团队在《Nature》发表论文，揭示氯胺酮长效抗抑郁的神经机制

在众多抗抑郁药物中，氯胺酮 作为近些年崛起的新型抗抑郁药获得了巨大的关注，它起效迅速同时药效持久，被科学家们认为是「临床精神病学领域近半个世纪最重要的发现」。那么，为什么它能在对付抑郁症的时候，既能起效快、又能药效持久呢？

继 2018 年两篇发表在《Nature》长文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制后，2023 年 10 月 18 日，浙江大学医学院附属第四医院、国际健康医学研究院、「一带一路」国际医学院特聘教授胡海岚教授团队再次在《Nature》杂志上发表题为「Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb」的研究论文。

胡海岚教授是本文的通讯作者，浙江大学医学院附属第四医院、国际健康医学研究院、「一带一路」国际医学院博士后马爽爽 与 博士后陈敏 为共同第一作者。

此外，华盛顿大学教授 Christopher J. Lingle、浙江大学副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中做出了重要贡献。

该研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上，进一步回答了 氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。

这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制，形成了更为全面完整的理论体系，为优化氯胺酮的临床用药策略，开发新型用药方案提供了理论指导。

7 月 25 日，胡海岚教授团队走进浙大四院，与「三院一体」同仁分享氯胺酮的神奇「奥秘」。

下面我们跟随胡海岚教授团队，一起走进了解这项最新的研究成果——

「神奇」现象  

半衰期与抗抑郁时程相差近 100 倍

我们大脑里有一个「奖赏中心」，它的活跃程度影响着我们的情绪。传统的抗抑郁药物多从提高「奖赏中心」的活跃度入手，通过提高影响活力的全脑单胺类递质的浓度来治疗抑郁症。这类药物仅对 1/3 的抑郁症患者有效，起效时间缓慢，需要 6-8 周才能发挥作用，每天吃 2 次药才能维持药效。

氯胺酮抗抑郁的发现为理解抑郁症的发病机制带来了新的契机。

氯胺酮是临床上常用的麻醉剂。2000 年，耶鲁大学的团队在临床上意外地发现在低剂量下氯胺酮能够迅速缓解重症抑郁症患者的抑郁症状，仅在用药后的 40 分钟内，氯胺酮就能马上改善患者的自杀意念，并且抗抑郁效果能够持续一周。

2018 年，胡海岚团队研究发现，大脑中存在「反奖赏中心」——外侧缰核，它对「奖赏中心」起到拮抗抑制作用。抑郁状态下，外侧缰核神经元会进入到一种特殊的放电方式，叫簇状放电，从而更强力地抑制「奖赏中心」，导致抑郁情绪。而氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，正是因为它可以有效阻止这一脑区的簇状放电，解除其对「奖赏中心」的抑制，迅速改善情绪。

那么，这一机制是否能解释氯胺酮的长效作用呢？这是 2018 年的工作自然衍生出的下一个科学问题。

药物的疗效与其药代动力学（半衰期、浓度）存在着密不可分的关系，通常来说，半衰期越长，药效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是 13 分钟，按理说药效时长也应该很短，但事实却是氯胺酮在相当长时间内还能继续维持抗抑郁效果。这种药物半衰期与药效时程间的巨大差异，提示科学家们探究背后的分子机制对解析氯胺酮持续抗抑郁十分重要。

胡海岚团队基于此前建立的外侧缰核簇状放电介导抑郁发生的理论体系，从行为学和药理学出发，进行了大量电生理和行为学实验。团队给实验小鼠注射药物后，在不同时间点进行检测，结果发现，在 24 小时后血液中已经检测不到氯胺酮的情况下，外侧缰核簇状放电仍然被阻断，同时行为学上依然有抗抑郁效果。

「卡门」效应

锁定氯胺酮跑不掉  

胡海岚团队前期研究发现，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体 NMDAR，而谷氨酸受体 NMDAR 正是氯胺酮的靶标蛋白——氯胺酮要与谷氨酸受体 NMDAR 结合后，才能阻止外侧缰核的簇状放电。

「我们发现，实验小鼠注射 1 小时后，氯胺酮对外侧缰核中的 NMDA 受体电流有 80% 的抑制。有点出乎意料的是，在注射 24 小时后，仍然存在 50% 左右的抑制。」胡海岚说。

谷氨酸受体 NMDAR 就像神经元的门卫。之前的研究发现，氯胺酮与受体结合后，就被「嵌」在了「门」内，像是被卡在了这个通道里出不来了。所以氯胺酮也叫做 trapping blocker（陷入式阻断剂）。

「也许正是因为氯胺酮卡在谷氨酸受体中影响了它的解离，所以躲开了肝脏中代谢酶的作用，因此可以持续地发挥作用。」

对这一假设，团队通过一系列论证发现——氯胺酮的长效性正是因为它被「卡」在受体里，解离很慢所造成。

胡海岚介绍，这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。

在这项研究中，对临床用药提供了至少三点启发：

第一，使用氯胺酮药物后，应尽量保持情绪稳定，少受负面刺激，这是为了防止外侧缰核的神经元再次激活而导致氯胺酮的「脱落」；

第二，氯胺酮的给药时间建议选取在患者急性发作期，因为在负面情绪状态下外侧缰核的活动性更高导致更多的谷氨酸受体打开并「捕获」氯胺酮，也许会获得更为持久的疗效；

第三，在本来就需要脑部手术的病人中，可尝试通过局部给药的方式，将氯胺酮以更高浓度直接局部导入到外侧缰核，这不但能降低其在外周器官或其他脑区引起的副作用，而且也有可能获得更为持久的抗抑郁效果。当然，这些还有待临床试验的验证。

本研究还得到了浙江大学段树民教授、李浩洪教授、马欢教授、张岩教授的大力支持。李启靖教授、裴钢教授、王路阳教授、张春雷博士、Carlos A. Zarate 教授、陈伟教授、平渊教授、竺淑佳教授和吴承翰研究员为本研究提供了宝贵的指导和建议。

该研究主要受科技创新 2030 重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。