潘静主任：打破治疗僵局，找到「平衡点」是关键！CD7 CAR-T 治疗 T-ALL 研究长期随访数据发表 JHO

急性 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）是侵袭性极高的血液系统恶性肿瘤，尽管研究者们在治疗该疾病方面取得了进展，但仍有 30% 的 T-ALL 患者对一线化疗方案产生耐药或复发。复发/难治（R/R）T-ALL 进展迅速，患者预后很差，患者可选择的治疗方案非常有限。近年来嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在 B 细胞血液肿瘤（急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）中取得了突破性进展，尽管在 T 系血液肿瘤的应用存在诸多挑战，仍然有日益增多的研究旨在开发新的 CAR-T 疗法治疗 T-ALL，以期为 R/R T-ALL 患者提供新的治疗选择。

研究回顾：这是一串令人振奋的数字

2021 年 7 月，由高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明教授团队、同济大学医学院张鸿声教授团队等机构共同完成的「Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial」研究在线发表于 Journal of Clinical Oncology（IF = 45）（图 1）。

该项研究不仅证实了供体来源 CD7 CAR-T 细胞疗法在 R/R T-ALL 患者中的早期疗效，更显示出研究在该领域的突破与开创价值。

时隔近两年，有关该项研究长期安全性和疗效持久性的 2 年随访结果，也已出炉：「Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia」并于近期发表于 Journal of Hematology & Oncology（IF = 23.168）（图 2）。

随访结果显示，患者总体反应（ORR）率和完全缓解（CR）率分别为 95%（19/20 例患者）和 85%（17/20 例患者）。治疗后 24 个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为 36.8%（95% CI，13.8%～59.8%）和 42.3%（95% CI，18.8%～65.8%），中位 PFS 和 OS 分别为 11.0（95% CI，6.7～12.5）个月和 18.3（95% CI，12.5～20.8）个月。

研究解读：跷跷板的两端，找到「平衡点」是关键

对于这项前沿的临床研究结果我们应该如何看待？我们邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任

为我们深入阐述。

Q1：在您看来，本次研究以及长期随访结果的公布有哪些临床意义？

潘静主任：CAR-T 疗法自诞生之日起，我们就将它赋予了治愈疾病的定位，而不只是作为桥接治疗。T 系血液肿瘤的 CAR-T 治疗能否复制在 B 系血液肿瘤成熟化应用的成功，成为亟待回答的问题。

2021 年公布的Ⅰ期临床试验虽然病例不多（20 例），但结果显示出很高的疾病缓解率，我们后面持续进行了 2 年的随访，为的就是探究 CD 7 CAR-T 能够带给患者怎样的结局和转归。这次公布的长期随访结果，不仅回答了我们在之前存有疑问的很多问题，同时也可以看成是这项研究的总结。

在这其中，我们既有经验的梳理，也有数据的积累，比如患者的 T 细胞功能能否恢复、CD7 CAR-T 疗法有什么不良反应、患者的复发形式以及复发高峰时间到底在哪里、CD7 CAR-T 的扩增以及维持的时间等等。这些都对我们在临床实践中不断优化治疗方案有重要的意义。

Q2：在该项研究中有什么令人印象深刻的发现？

潘静主任：在 2 年的随访过程中，我们观察到两个关键现象，一个关于复发，另一个关于不良反应。

复发可以分为两类，如果在短期内，也就是 CAR-T 治疗后缓解 30 天左右桥接移植或二次移植，患者复发时往往是 CD7 阳性复发，靶点丢失的情况不多，这在一定程度上也反映出 CAR-T 细胞在患者体内持续的作用不长。

另一类就是移植后复发的患者，使用供者 CD7 CAR-T 之后没有选择二次移植，在 CAR-T 细胞的免疫压力下，体内产生了肿瘤抗原免疫逃逸，这时的复发往往是 CD7 阴性的复发。这两种复发模式也给我们后期修订临床治疗方案方面提供了依据。

并发症方面，桥接移植的患者因为体内免疫重建，其并发症的发生情况明显降低；而没有桥接移植的患者，如果没有出现肿瘤免疫逃逸的话，那肿瘤可以一直缓解，但随之而来的就是因 T 细胞功能缺陷，后期常会出现病毒的激活和感染。不同患者的不良反应表现是不一样的。

Q3：这些发现对您团队的临床治疗思路有什么影响？

潘静主任：通过上面的发现我们知道，如果过早移植，CAR-T 细胞可能还没有完全发挥作用，这时造成的复发就是 CD7 阳性的复发，也就是靶点没有逃逸的复发；但如果作用时间过长，就会造成 T 细胞免疫缺陷，继而出现严重感染。

那么在研究中弄清楚患者的复发高峰、复发机制、感染高峰以及高危人群等信息后，接下来要做的就是寻找到 CAR-T 治疗的平衡点，即避开感染的高峰，创造 CAR-T 治疗更长作用时间，延缓复发。找到这个平衡点，将 CAR-T 与其他治疗方案结合，帮助提升 R/R T-ALL 的治愈可能，这是我们一系列研究的总体思路。

目前我们在Ⅱ期研究中调整了治疗方案，已经能看出相应疗效变化：由 T 细胞功能缺陷引起的并发症发生率大大下降，CD7 阳性的复发也开始减少，希望未来能够在这个方向继续发展，最终能够帮助患者实现治愈。