最新！MYC、TP53 基因异常对弥漫大 B 淋巴瘤 CAR-T 治疗预后有重要影响——克晓燕教授、胡凯主任团队郑培浩医生

2022 年 12 月 10 日-13 日，第 64 届美国血液学学会（ASH）年会将以线上线下相结合的形式召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会，本次 ASH 大会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队郑培浩医生报告了「Exploring the Efficiency and Survival of CAR T-Cell Therapy in DLBCL Patients with MYC and/or TP53 Abnormalities」（弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者 MYC 和 TP53 基因异常对 CAR-T 治疗预后的影响）,【摘要号 3359】。

目前，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法是复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的标准挽救治疗方法，但大约 50%-60% 的 R/R DLBCL 患者对 CAR-T 细胞治疗无反应，或在 CAR-T 细胞治疗后出现复发。CAR-T 细胞治疗 DLBCL 疗效不佳的相关肿瘤生物学特征尚不清楚，仍有待探索。临床上伴有 MYC 异常的高级别 B 细胞淋巴瘤和伴有 TP53 异常的 DLBCL 患者对常规化疗方案具有耐药性，往往预后较差。那 MYC 和/或 TP53 基因异常的患者是否也会对 CAR-T 细胞治疗产生耐药，对此目前仍存在争议。北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队郑培浩医生探讨了 CAR-T 细胞治疗伴 MYC 和/或 TP53 基因异常 DLBCL 患者的疗效与生存率。

研究亮点

【弥漫大 B 细胞淋巴瘤中，MYC 相较于 TP53 异常，对 CAR-T 治疗的疗效及生存影响更大】

针对本研究的创新点，胡凯主任指出：针对具不良预后分子及遗传特点的难治/复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者行 CAR-T 治疗是否可以克服不良预后结局？目前国际学者尚未达成统一共识。

团队回顾性分析了 172 例接受 CAR-T 细胞治疗的 R/R DLBCL 患者的研究数据。在接受 CAR-T 细胞治疗之前，172 例患者接受了 MYC-FISH、P53-FISH 和 NGS 检测。患者平均年龄 50（13-85）岁，其中男性患者 94 例。

根据 MYC/TP53 的检测结果，研究将 172 例 DLBCL 患者分为四组：

双阴性组（DN 组）：MYC(-)/TP53(-)

MYC 阳性组（M 组）：MYC (+)/TP53 (-)

TP53 阳性组（T 组）：MYC (-)/TP53 (+)

双阳性组（DP 组）：MYC (+)/TP53 (+)

患者 CAR-T 细胞输注 3 个月后，研究使用 PET/CT 评估疗效，并应用统计分析评估 3 个月的完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果显示，172 例患者中，DN 组 78 例，M 组 21 例，T 组 58 例，DP 组 15 例，四组患者的中位年龄没有差异。

根据 Ann Arbor 分期，III/IV 患者分别为：DN 组 44 例、M 组 11 例、T 组 32 例、DP 组 7 例（P = 0.9122）。

四组患者中，国际预后指数（IPI）评分 ≥ 3 分的患者分别为：DN 组 49 例、M 组 16 例、T 组 43 例，DP 组 14 例（P = 0.0831）。

四组患者的中位治疗线数和其他疾病特征无显著差异。

CAR-T 细胞治疗 3 个月后，四组患者间的 ORR 和 CR 率均无显著差异：DN 组为 61.54% 和 32.05%；M 组分别为 38.10% 和 23.81%；T 组为 51.72% 和 17.24%；DP 组为 33.33% 和 13.33%。

中位随访 18.73 个月（95% CI: 17.13-20.12），DN 组的中位 PFS 为 4.87 个月，中位 OS 未达到；M 组的中位 PFS 和 OS 分别为 3.02 个月和 9.67 个月，T 组分别为 5.72 个月和 14.24 个月；DP 组的中位 PFS 和 OS 分别为 2.79 个月和 4.70 个月，显著低于 DN 组（OS：P = 0.0042，PFS：P = 0.0342）和 T 组（OS：P = 0.0352，PFS：P = 0.0423）。

该项研究数据表明，针对伴 MYC 或 TP53 异常的 R/R DLBCL 患者，CAR-T 细胞治疗可能仍然是有效的治疗选择，但是因其临床预后很差，所以仍需要探索其他潜在的治疗策略。

研究者说

郑培浩医生：复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤是指 RCHOP 一线化疗无法治愈的一群患者，二线化疗联合自体移植目前治愈率很低。新的 CAR-T 治疗给这些复发难治弥漫大 B 细胞淋巴患者带来了治愈希望。但是目前针对从分子生物学标志角度来预测 CAR-T 治疗疗效的研究开展还很少，但这是今后提高 CAR-T 免疫治疗疗效重要参考依据。本研究回顾性分析 172 例接受了 CAR-T 治疗并行 NGS 和 FISH 检测的复发难治大 B 细胞淋巴瘤，从 MYC、TP53 基因重排及突变的角度分析复发难治弥漫大 B 细胞淋巴患者的 CAR-T 治疗后的生存及预后，希望抛砖引玉给这类患者的治疗方向提供更多的治疗决策参考。

思索及展望

克晓燕教授指出，北京高博博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的 CAR-T 治疗经验，我们希望借助 CAR-T 治疗的平台，能够给具有不良预后分子或遗传特点的弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者带来更好的疗效。我们的研究提示，对于单独具有 MYC 或 TP53 异常的难治/复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，CAR-T 细胞治疗可能是一种有效的治疗选择。然而，如果 MYC 和 TP53 同时出现异常的患者，CAR-T 治疗无法改变其不良的预后结局，需要寻找潜在更有效的治疗策略。