近年来，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗作为一种极具前景的肿瘤过继免疫细胞疗法受到了极大的关注。其中，以鼠源 CD19 CAR-T 细胞为主的治疗在多种 B 细胞恶性肿瘤中均得到了很好的疗效，但仍有部分患者治疗无效或缓解后复发。
2022 年 4 月，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院童春容、刘双又主任团队开展的一项「人源化 CD19 CAR-T 治疗鼠源 CD19 CAR-T 后复发或无效 R/R B-ALL」研究结果全文发表于 BMC Cancer。
该项研究为当前临床治疗困境带来重要突破，也为患者带来更多治疗机会。本文带来作者安丽红医生对研究的分享，同时特别邀请刘双又主任解读研究数据，梳理决策思路，分享诊疗经验。
研究概述
1 研究方法
2019 年 1 月～2020 年 11 月，研究共纳入 19 例成人和儿童复发/难治 B 淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者。所有患者均接受过鼠源化 CD19 CAR-T 细胞治疗（1 次，n = 16；2 次，n = 3），经流式细胞术（FCM）检测均表达高水平的 CD19 抗原，其中 11 例患者有 CD22 CAR-T 细胞治疗史。
采集患者来源 T 细胞，并用包含 CD3ζ和 4-1BB 的二代 CAR 的慢病毒载体转染制备 CAR-T 细胞。19 例患者接受人源化 CD19 CAR-T 治疗，输注 T 细胞的中位剂量为 2.4×105/kg（范围：1.0×105～18.0×105/kg），输注的第 30 天评估治疗效果。最后一次细胞输注于 2020 年 11 月进行，随访截至 2021 年 7 月 31 日。
2 研究结果
19 例患者中位年龄 20（4～49）岁，成人 11 例，18 岁以下儿童 8 例。其中，2 例伴有 BCR-ABL 融合基因，7 例伴 Ph-like 改变（2 例同时有 TP53 基因突变），10 例曾经接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
1. 输注第 30 天疗效评估
输注人源化 CD19 CAR-T 细胞的第 30 天，13 例（68%）患者获得完全缓解（CR），10 例微小残留病（MRD）阴性，6 例无应答（NR）。既往接受和未接受过 CD22 CAR-T 治疗的患者缓解率没有显著差异（7/11, 64% 对 6/8, 75%，p = 1.0）。
2. CR 患者随访结果：
13 例 CR 患者中，11 例在人源化 CD19 CAR-T 治疗后 6 个月内（1.3～2.3 个月内，n = 10；5.1 个月，n = 1）进行了 allo-HSCT，其中 3 例为二次移植。
中位随访 12.1 个月（范围：8～27.5 个月），10 例患者仍维持 CR 状态，只有 1 例患者在 allo-HSCT 后 3 个月复发，并在 allo-HSCT 后 10.4 个月死亡。没有观察到移植相关的死亡事件。
13 例 CR 患者中，还有 2 例拒绝接受 HSCT， 分别在人源化 CD19 CAR-T 治疗后 9.9 个月和 9 个月复发，截至最后一次随访，1 例死亡，1 例存活。
生存分析显示，11 例接受 allo-HSCT 的 CR 患者 12 个月和 18 个月的无事件生存（EFS）率均为 91%，13 例 CR 患者总体 EFS 率为 69%。
3. NR 患者随访结果：
6 例 NR 患者中，3 例死于疾病进展，3 例接受挽救性移植（均为第二次 allo-HSCT）并获得 CR，1 例已处于 CR 状态 13.3 个月。
另外 2 例患者分别于移植后 4.5 个月和 8.6 个月复发，1 例已死亡，1 例在接受其他抗肿瘤治疗中，目前仍存活。
3 研究结论
对于既往接受过鼠源 CD19 CAR-T 治疗后复发或无效的 B-ALL 患者，人源化 CD19 CAR-T 治疗缓解率达 68%，人源化 CD19 CAR-T 治疗后桥接移植可使 CR 患者获得更长期的疾病缓解。然而，NR 患者的预后仍然较差。
研究者说
Q1 您团队在鼠源 CD19 CAR-T 后复发/无效 R/R B-ALL 中开展了人源化 CD19 CAR-T 的探索的初衷有哪些？
刘双又主任：随着鼠源化 CD19 CAR-T 的广泛应用，临床发现少数患者对治疗没有反应，很多患者缓解以后复发。那这部分患者该怎么办？
对于 CD19 阳性复发的病人，可以考虑重新输入 CD19 CAR-T 细胞，但如果输入同一类型的鼠源 CAR-T，可能会因为体内已产生抗鼠 scFv 抗体而导致治疗无效，因此我们采用人源化 CD19 CAR-T 来克服这种免疫源性。本研究中有一例患者外院鼠源 CD19 CAR-T 后复发再输入鼠源 CD19 CAR-T 无效，来我院后采用人源化 CD19 CAR-T 治疗达到缓解。
Q2 您团队的相关研究曾经登上 EHA 2021，受到了业内广泛关注，如今研究更新的成果发表于 BMC Cancer，这项研究的成果对临床实践有哪些意义和指导？
刘双又主任：目前上市的 CD19 CAR-T 以及国内大多数处于临床研究中的 CD19 CAR-T 产品都是鼠源的，且接受 CD19 CAR-T 治疗的患者逐渐增多，随之而来的可能就是复发或者无效患者增多。
我们的这项研究针对鼠源 CD19 CAR-T 治疗无效或复发但白血病细胞上仍有 CD19 抗原高表达的患者提供了一种新的治疗手段，可使得 68% 的患者再次获得缓解。我们的研究发现，对于这些过度治疗的病人，人源化 CD19 CAR-T 缓解后桥接移植，可获得一个长期的缓解，而不桥接移植还会面临复发。如果人源化 CD19 CAR-T 还是不能获得缓解的话，这部分患者的预后很差。
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