中枢神经系统淋巴瘤是一种发病率较低的淋巴瘤，通常治疗比较困难，多数临床试验都将其排除在外。而高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院作为一家以血液肿瘤为专科特色的综合医院，近年来收治了许多复发难治中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）患者，并探索出了一些宝贵的诊疗经验。中枢神经系统淋巴瘤有哪些新的治疗方式？北京博仁医院成人淋巴瘤科郑培浩医生特别为我们进行专业分享。
高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院成人淋巴瘤科成立 3 年来，共收治了 50 多例复发难治中枢神经系统淋巴瘤，其中原发性中枢神经系统弥漫大 B 细胞淋巴瘤（PCNS DLBCL）最为多见，其次是继发性弥漫大 B 细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL NOS）的中枢神经系统淋巴瘤。外周 T 细胞淋巴瘤侵犯中枢是治疗较为困难的类型，但其发病率较低。
中枢神经系统淋巴瘤应该怎么治？
目前，初治的中枢神经系统淋巴瘤的治疗主要以 MIDD 方案为主。而复发难治中枢神经系统淋巴瘤在北京博仁医院主要以「三步法」进行治疗：首先，应通过化疗联合靶向治疗进行治疗；化疗联合靶向治疗肿瘤包块缩小后，可以给予 CAR-T 治疗进一步清除肿瘤（如果患者进行过自体移植，则只能进行单 CAR-T 治疗）；如果患者未进行过自体移植或仍然能够采集自体造血干细胞时，则可以进行自体移植及自体移植联合 CAR-T 治疗。
北京博仁医院治疗经验分享
目前北京博仁医院治疗复发难治中枢神经系统淋巴瘤，常用的化疗联合靶向药物方案包括：BTK 抑制剂联合化疗的 DA-TEDDi-R 方案，以塞替派为主的 MATRiX 方案（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派±利妥昔单抗），以及以塞替派+PD-1 为主体的方案（除免疫检查点抑制剂 PD-1 外，还可以在方案中加入靶向治疗药物）。目前三种方案在复发难治中枢神经系统淋巴瘤中都取得了不错的疗效。
中枢神经系统淋巴瘤之所以治疗困难，其中一个重要原因就是人体存在一个血脑屏障使很多药物无法通过，无法达到中枢发挥治疗作用，因此在选择靶向药物时，也需要注意选择可进中枢的药物。常用可进中枢的靶向药物包括 BTK 抑制剂、免疫调节类药物 IMiD、XPO-1 抑制剂以及 BCL-2 抑制剂等。奥布替尼、泽布替尼、伊布替尼为三种常见的 BTK 抑制剂，其中伊布替尼应用经验较多，但最新研究发现，奥布替尼在脑脊液中的浓度优于伊布替尼，可能是中枢神经系统淋巴瘤治疗的更好选择；来那度胺、泊马度胺为常见的免疫调节类药物 IMiD，目前均在国内上市可用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗；用于治疗多发性骨髓瘤的 XPO-1 抑制剂「塞来尼索」也可用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗；BCL-2 抑制剂「维奈克拉」也是中枢神经系统淋巴瘤的一种治疗选择，但由于其在脑脊液中的浓度较低，临床应用上仍然存在一定争议。
总的来说，靶向药物应根据病理及二代测序进行选择，与化疗相结合进行使用。
在基因分型方面，ABC-DLBCL 中 MCD 型仅占 42%，而在 PCNSL 中 MCD 占比高达 72%，对于无条件进行二代测序的患者，可首先尝试针对 MCD 型的药物如泽布替尼、伊布替尼等进行治疗。
自体移植与 CAR-T 治疗最新研究进展
北京博仁医院目前进行了 19 例中枢神经系统淋巴瘤（原发、继发）的单做 CAR-T 或自体造血干细胞+CAR-T 治疗的研究，采用的靶点主要为 CD19、CD20、CD22，治疗客观缓解率（ORR）达 89%，完全缓解率（CRR）为 47%，部分缓解率（PRR）为 42%，1 年总生存（OS）率达 70.6%，2 年 OS 率为 45.6%。该研究结果也以壁报的形式发表于 2021 欧洲血液学年会（EHA）。
研究发表的 17 例患者中有 8 例完成自体造血干细胞移植联合 CAR-T 细胞治疗，9 例完成多靶点 CAR-T 细胞序贯治疗。
CAR-T 治疗细胞因子释放综合征（CRS）发生率为 94.11%，但 3 级以上 CRS 发生率为 41.17%；ICANS 发生率为 35.29%，3 级以上 ICANS 发生率为 29.41%。自体移植组与非自体移植组 3 级以上 CRS 发生率（50%VS33.33% P = 0.48）、3 级以上 ICANS 发生率（25%vs33.33%p = 0.14）无显著差异，均无治疗相关死亡事件发生。
3 个月疗效评价完全缓解率为 11/17，部分缓解 1/17，客观缓解率为 12/17。自体组比非自体组缓解率高（100%vs44.4%，p＜0.01）。中位无进展生存期为 16.5 个月（2.6～19.5 个月）；总生存时间为 6～19.5 个月。自体造血干细胞移植联合 CART 细胞治疗后缓解的患者具有更长的无进展生存（p = 0.002）和总生存时间 OS（p = 0.0074）。
另外在单独行自体移植的 10 例患者中，中位年龄为 50 岁，主要采取 TB（塞替派+卡莫司汀）方案、TEAM 方案（塞替派+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰）以及 TTB 方案（塞替派+白消安）进行预处理。
01 TB 方案治疗后造血重建速度较快，更适用于年龄较大、一般状态较差的患者；
02 TEAM 方案的治疗强度较大，主要适用于存在外周病变的继发性中枢神经系统淋巴瘤；
03 TTB 方案来源于 TBC 方案，治疗强度大，清除肿瘤细胞的效果优异。
不同的预处理方案各有所长，需要根据患者身体条件进行个体化选择。
应用自体移植联合 CAR-T 治疗对患者一般状况的要求更高，该方案治疗的 6 例患者中位年龄为 40 岁，预处理方案主要采用 BEAM/BEAMF 方案进行减瘤治疗，患者达 CR 后进行自体移植可以达到更好的缓解深度。考虑到同时进行自体移植和 CAR-T 时，易增加 ICANS 风险，目前主要采取序贯治疗的方案，在自体移植后间隔 2 个月进行 CAR-T 治疗，降低不良反应的发生风险。
中枢神经系统淋巴瘤一直以来都是淋巴瘤治疗当中的难点，但是靶向治疗、免疫治疗的合理应用可以为中枢神经系统淋巴瘤带来新的希望。北京博仁医院在自体移植联合 CAR-T 治疗复发难治中枢神经系统淋巴瘤的探索当中取得了初步的成果，为治疗打开了新的思路！
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