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上海市肺科医院结核病实验室戈宝学教授团队发现结核菌感染发病新机制

上海市肺科医院结核病实验室戈宝学教授团队发现结核菌感染发病新机制

2021 年 10 月,《细胞发现》(Cell Discovery,IF = 10.849)发表了上海市肺科医院结核病实验室戈宝学教授团队「厌氧条件下的分枝杆菌通过阻断宿主脂肪酸代谢抑制抗结核免疫(Interception of host fatty acid metabolism by mycobacteria under hypoxia to suppress anti-TB immunity)」一文,揭示了分枝杆菌可以通过抑制宿主代谢整合了厌氧和免疫逃避从而提高其体内存活和感染致病新机制。已经开发的靶向 FadA 酶抑制剂具有良好的抗结核效果并已申请专利 (申请号:2020111932791)。

上海市肺科医院结核病实验室戈宝学教授团队发现结核菌感染发病新机制

肉芽肿形成是结核病的一个显著病理标志。肉芽肿内的结核分枝杆菌需要同时适应低氧和抵抗宿主抗结核免疫从而免于被清除。但结核菌是否以及如何协调和适应这样的不利环境仍然未知。该研究 Rv0859/MMAR4677(脂肪酸降解 A,FadA)确定为一种全新的分枝杆菌毒力因子,并且发现该蛋白通过一种不寻常的抑制宿主脂肪酸代谢的机制,将适应厌氧与抑制宿主抗结核免疫相结合,利用宿主来源的营养物质来促进肉芽肿的进展,从而实现分枝杆菌的持续性感染。研究成果为认识结核病的发病机制提供了全新的研究思路和重要理论基础,进一步拓展代谢分子及代谢通路在细菌感染致病过程中的功能认识,对于阐明代谢免疫在感染性疾病中的关键作用具有重要价值。本研究也为通过靶向分枝杆菌和宿主脂肪酸代谢之间的界面,来消除结核病甚至耐药结核病提供了新的靶标和策略。

同济大学附属上海市肺科医院杨华副研究员、同济大学博士研究生王菲、同济大学附属上海市肺科医院郭欣娅和刘峰助理研究员为该论文的共同第一作者;同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授为论文的通讯作者。

上海市肺科医院结核病实验室戈宝学教授团队发现结核菌感染发病新机制

2021 年 7 月,欧洲分子生物学学会会刊《EMBO 报道》(EMBO Reports,IF = 8.807)发表由结核病实验室戈宝学教授团队领衔,联合德国马普感染生物研究所 Stefan HE Kaufmann 教授团队以及北京大学叶新山教授团队在 AG 生物学功能研究中取得的重要突破「分枝杆菌阿拉伯半乳聚糖感知半乳糖凝集素-9 加剧了分枝杆菌感染(Sensing of mycobacterial arabinogalactan by galectin-9 exacerbates mycobacterial infection)」,报道了阿拉伯半乳聚糖(AG)可以通过 galectin-9 加重结核菌感染发病新机制。靶向 AG 的适配子 (授权专利号:ZL201910846950.9) 有望进一步用于结核病治疗的转化研究。

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AG 是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分,其合成途径已经被证明是是抗结核一线药物乙胺丁醇 (Ethambutol, EMB) 的靶标,但 AG 是否及如何被宿主识别发挥功能具有免疫功能仍未可知。通过本研究发现,AG 与宿主 galectin-9 结合,之后 galectin-9 通过其 CRD2 结构域与 TAK1 相互作用,随后激活 ERK 信号并诱导基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)的产生,引起的肺组织病理损伤。上述发现证实 AG 是分枝杆菌的重要毒力因子,发现 galectin-9 是分枝杆菌的新受体,为开发靶向 AG-galectin-9 相互作用界面的新型干预手段奠定了理论基础。

同济大学博士后吴向阳、北京大学吴勇博士、同济大学附属上海市肺科医院郑瑞娟副研究员为该论文的共同第一作者;同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授为论文的通讯作者,同济大学附属上海市肺科医院刘海鹏研究员、德国马普感染生物研究所 Stefan HE Kaufmann 教授、北京大学叶新山教授为该论文的共同通讯作者。刘海鹏研究员是国家基金委优青项目获得者。

戈宝学教授目前担任上海市结核病(肺)重点实验室主任,该实验室是由上海市科学技术委员会于 2004 年批准成立的市级重点实验室,依托于上海市肺科医院,围绕肺结核预防和诊治开展基础和临床转化医学研究。该项目获得国家重点研发计划项目,国家自然科学基金重点项目,基金委重大研究计划项目,上海市重中之重临床重点学科建设项目等资助。

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