河南省肿瘤医院创新型肿瘤免疫细胞疗法成果在国际权威期刊《癌症研究》发表

患者故事

焦作 30 多岁的王女士是一位恶性黑色素瘤肺转移患者。

两年前，她在外地医院接受了 PD-1 抗体治疗，初次应用 PD-1 抗体治疗时，的确取得了效果：肿瘤部分缩小了。

但不想后续对 PD-1 抗体产生了继发耐药，最终导致治疗失败。

王女士不甘放弃，经过多方打听，得知河南省肿瘤医院免疫治疗科高全立主任团队正在开展一项创新型免疫细胞疗法——液体肿瘤浸润淋巴细胞 (liquid tumor-infiltrating lymphocytes，简称 L-TIL）疗法。她抱着最后一线希望参加了该疗法的临床研究。

王女士是经过多线治疗后复发难治的病人，一旦对 PD-1 抗体治疗出现耐药，就很少有可选择的治疗方案了。但让高全立主任和李铁鹏博士出乎意料的是，当给王女士应用 L-TIL 细胞与 PD-1 抗体联合治疗后，她的治疗出现了转机（如下图 1），肿瘤完全消失了，至今疗效已持续了 1 年多。

三例 PD-1 抗体继发耐药的患者再次应用 L-TIL 联合 PD-1 抗体治疗后肿瘤出现了明显缩小

成果发表

近日，河南省肿瘤医院免疫治疗科将这一题为《体外扩增的外周血 PD-1+ T 细胞富含肿瘤浸润淋巴细胞》的研究成果发表在国际知名学术期刊《癌症研究》（Cancer Research）上。该文的通讯作者为高全立主任，第一作者为免疫治疗科的李铁鹏、赵玲娣和杨永豪 3 位博士。

突破局限

我们首先来看看这个创新疗法的「前辈」：肿瘤浸润淋巴细胞（简称 TIL）疗法。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是离开血液循环，迁移到肿瘤组织的淋巴细胞，它们包括 T 细胞，B 细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争，TIL 是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的「战士」，它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中 TIL 的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。

近年来，TIL 疗法在多种晚期癌症如恶性黑色素瘤、宫颈鳞癌、肺癌、头颈部鳞癌等取得了较好的疗效，美国食品药品监督管理局已将其认定为「突破性肿瘤治疗方法」。

然而，应用 TIL 细胞治疗也有很大的局限性。该治疗首先需要手术取得患者的肿瘤组织用于 TIL 细胞的扩增，而对于晚期肿瘤患者来说，大部分很难再进行手术操作，因此严重限制了该技术的推广应用。其次，即便能手术取得肿瘤标本，由于 TIL 细胞在肿瘤组织中含量很少，也会有一部分病人出现培养失败。

创新疗法

为了解决这一难题，高全立团队另辟蹊径，探讨从病人的外周血中培养 TIL。有研究报道称，外周血中肿瘤特异的 T 细胞主要在 PD-1+T 淋巴细胞中。

受此启发，高全立团队首先建立了能在体外大量扩增 PD-1+T 细胞的方法，然后，再用病人的肿瘤细胞刺激体外培养的 T 细胞亚群。经检测发现，PD-1+T 细胞分泌干扰素的能力最强。进一步利用肿瘤特异性四聚体检测发现，恶性黑色素瘤患者肿瘤特异的 T 细胞也主要富集在 PD-1++T 细胞中。最后，又通过深度 TCR 测序发现，体外扩增的外周血 PD-1+ T 细胞和配对的 TIL 具有较高的吻合度。

据此，研究团队认为可应用体外扩增的 PD-1+T 细胞替代 TIL 用于肿瘤患者的治疗，并将其命名为 L-TIL(liquid tumor-infiltrating lymphocytes，液体肿瘤浸润淋巴细胞）。

该研究开创了一种新的肿瘤免疫细胞治疗方法，相比从肿瘤组织中取得 TIL 细胞，L-TIL 细胞取材更方便，且培养成功率几乎是 100%。免疫治疗科应用 L-TIL 细胞与 PD-1 抗体联合治疗了 3 例恶性黑色素瘤和 1 例肾癌患者，效果良好。

受此激动人心的初期结果鼓励，目前，河南省肿瘤医院免疫治疗科已注册开展了一项临床研究（NCT04268108）：「应用 L-TIL 治疗 PD-1 抗体治疗后出现继发耐药的实体瘤」。

「该研究正在进行患者招募，欢迎一开始应用 PD-1 抗体治疗有效，后又出现耐药的各种实体瘤患者入组参加研究，我们相信，越来越多的实体瘤患者将因此受益。」高全立说。

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