原创

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」

自噬在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病中具有十分重要的作用。

瑞典卡罗琳斯卡医学院于北京时间 10 月 3 号 17:30 分,在首都斯德哥尔摩公布了 2016 年诺贝尔生理学或医学奖获奖者。日本科学家大隅良典( Yoshinori Ohsumi )因「自噬作用」的研究获 2016 诺贝尔生理学或医学奖。

在 2010 年,丁香园论坛站友 Tangdl2000 曾对细胞「自噬作用」进行了相关分析和研究,并「预测」到大隅良典( Yoshinori Ohsumi )极有可能获得诺贝尔生理学或医学奖。

以下为 6 年前的文章摘编,与大家分享:

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」

过去十年,几乎每个生命科学者都知道「凋亡」这个概念并且有意无意的将自己的研究工作与之挂钩,催生了大量文章。同样有理由坚信未来十年「自噬」也会变成另一个「万金油」和生命科学的「闪亮新星」。

在她失去光辉前,请了解她,爱她并利用她。楼主希望提供一个平台起到自噬基本知识的普及,让广大站友快速了解该领域的那些人、那些事、和那些所谓的突破性进展。并且结合自己的兴趣点深挖和追踪。

聚焦 

自噬(autophagy)是继凋亡(apoptosis)后,当前生命科学最热的研究领域,Pubmed 记录的文献数量在最近 4 年(编者注:0呈爆炸式增长,其中 2006 年以前相关文献大约 1500 条。2007 年是自噬研究有历史意义的一年,召开了第一次自噬国际会议,与会人员构成自噬学术圈的奠基者,并且在各自领域宣传和研究一些基本概念。2007 年到 2010 年 9 月短短三年文献发表量达到大约 4400 条。

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」
发现 

比利时科学家 Christian de Duve 在上世纪 50 年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构,并且在 1963 年溶酶体国际会议(CIBA Foundation Symposium on Lysosomes)上首先提出了「自噬」这种说法。因此 Christian de Duve 被公认为自噬研究的鼻祖。Christian de Duve 也因发现溶酶体,于 1974 年获得诺贝尔奖。

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」

分类 

目前根据发生过程分为三类:Macroautophagy,Microautophagy 和 Chaperone-mediated autophagy(CMA), 通常说的自噬泛指 Macroautophagy,本贴若无特殊说明都指第一类。

概念和基本过程

自噬是细胞内的一种「自食(Self-eating)」的现象,凋亡是「自杀(Self-killing)」的现象,二者共用相同的刺激因素和调节蛋白,但是诱发阈值和门槛不同,如何转换和协调目前还不清楚。自噬是指膜(目前来源还有争议,大部分表现为双层膜,有时多层或单层, )包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体(autophagosome),并与内涵体(endosome)形成所谓的自噬内涵体(amphisomes),最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome),降解其所包裹的内容物,以实现细胞稳态和细胞器的更新。

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」
基因 

自噬基因(autophagy-related gene,ATG)的克隆始于酵母(yeast)。第一个酵母自噬基因(ATG)于 1997 年被日本科学家 Yoshinori Ohsumi 小组克隆,命名为 Atg1,文章发表在《Gene》上第一个哺乳动物自噬基因于 1998 年被美国科学家 Beth Levine 小组克隆,命名为 Beclin 1,发表在《J Virol》上,第一作者为 Xiao Huan Liang。截止到 2010 年 9 月已经克隆 34 个 ATG 基因。

功能 

目前普遍认为自噬是一种防御和应激调控机制。细胞可以通过自噬和溶酶体,消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。为细胞的重建、再生和修复提供必须原料,实现细胞的再循环和再利用。它既是体内的「垃圾处理厂」,也是「废品回收站」;它既可以抵御病原体的入侵,又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。因此一般说来,凋亡是程序化细胞死亡,自噬是程序化细胞存活。但是过多或过少的自噬却危害细胞。某些情况下,自噬可引起细胞死亡,因此早期一些文献也称自噬为Ⅱ型程序性细胞死亡,但现在已经名不副实。

检测方法 

检测金标准是通过电镜看到膜状结构的自噬体以及其他相关亚细胞结构。文献最常用的方法是蛋白印迹检测自噬标志物 LC3 的转换(LC3-II/LC3-I)以及荧光显微镜检测 LC3 点状聚集物的形成。由于 LC3 本身也最终经溶酶体降解,因此需要结合一些溶酶体抑制剂使用联合检测。此外, 2009 年的一篇 Nature 文章证实了非 LC3 依赖性途径的自噬。

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」
研究热点 

目前最前沿的三个领域是:1)自噬体膜的来源问题;2)细胞器自噬,特别是线粒体自噬(mitophagy),3)Beclin 1 复合物的形成和调控蛋白以及 mTOR 信号通路在自噬中的作用。

疾病模型 

自噬在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病中具有十分重要的作用。目前研究最热的三类疾病是肿瘤、神经退行性疾病和免疫性疾病。其中在肿瘤的作用争论最大,是一把双刃剑。主要表现自噬基因敲除的动物自发肿瘤增多,相反自噬基因敲除后,增加了化疗、放疗、免疫治疗的敏感性。

掌控人与领跑者 。

目前顶尖期刊曝光率比较高的文章主要来自下列 5 位科学家领导的研究小组。

1)Beth Levine 博士。美国科学家,首先克隆了第一个哺乳动物自噬基因 Beclin 1,有可能获诺贝尔奖;

2)Daniel J. Klionsky 博士。美国科学家,主要成果在酵母模型的自噬研究。最早在《Science》上发表综述介绍自噬,2005 年创办了第一本自噬杂志《Autophagy》(http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/ ),2007 年举办了第一次自噬国际会议,为自噬的宣传做了大量工作。

3)Noboru Mizushima 博士。日本科学家,2001 年主要报道了 Atg5 的功能,被认为是哺乳动物分子机制研究的第一环,以及参与克隆自噬标志物 LC3,而且制备了一些 ATG 基因敲除老鼠以及 LC3 转基因老鼠,有可能获诺贝尔奖;

4)Yoshinori Ohsumi 博士。日本科学家,克隆了第一个酵母自噬基因 Atg1以及 LC3,主要成果在酵母模型下自噬研究。有可能获诺贝尔奖;

5)Guido Kroemer 博士。法国科学家,是细胞凋亡和死亡领域中引用率第一的科学家。在细胞凋亡研究中作出了卓越贡献而且涉猎及其广泛。目前也从事自噬研究,例如 p53,Bcl2 家族与细胞自噬。

6)Tamotsu Yoshimori 博士。日本科学家,2000 年克隆了目前广泛使用的自噬标志物 LC3 文章的通讯作者,而且也参与了 2010 年 ATG5 机制研究,是通讯作者之一。在方法学上也有关键贡献。目前主要研究 ATG14 和 ATG16。有可能获诺贝尔奖。

值得注意的是,上述三位日本科学家合作紧密,克隆了目前大部分的 ATG 基因,经常共享文章通讯作者。

7)Patrice Codogno 博士。法国科学家,2000 年首先证实了 PI3K 信号通路在自噬的作用,I 型抗自噬,III 型促自噬,是自噬信号通路的开拓者。

8)Ana Maria Cuervo 博士。美国科学家,是分子伴侣自噬的开拓者。

9)David Rubinsztein 博士。英国科学家,2004 年首次报道了 mTOR 与自噬的关系,抑制 mTOR 促进自噬。目前利用 rapamycin 诱导自噬成为经典模型之一。2010 年 Nature 的报道首次证实了自噬对 mTOR 的负反馈调节。

总之上述这些人领衔人控制这个领域,形成了领域效应;他们定义和修正自噬相关概念并且引领这个领域。经常关注他们的综述,你能及时了解细胞自噬整个领域的进展。

关于自噬:丁香园站友 6 年前关于诺奖的「预测」

推荐阅读

合作咨询