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国内首个HPV 疫苗批准上市 这些知识点你不可不知

哪些人适合接种?有哪些副作用?该接种几次?这篇文章给你答案。

葛兰素史克(GSK)7 月 17 日宣布,希瑞适®(人乳头状瘤病毒疫苗 [16 型和 18 型])获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可,成为国内首个获批的预防宫颈癌的 HPV 疫苗。

HPV 疫苗接种和宫颈癌筛查一起,将为中国女性预防宫颈癌提供更好的手段。希瑞适®在中国注册用于 9 到 25 岁女性的接种,采用 3 剂免疫接种程序,并有望在明年年初正式上市。

GSK 并表示,支持希瑞适®纳入国家计划免疫项目。这对于中国女性,不能不说是一个福音。

HPV 疫苗全球上市现状

HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症,具有划时代的意义。

HPV 疫苗分为治疗性 HPV 疫苗和预防性 HPV 疫苗,治疗性 HPV 疫苗正在研发阶段,预防性 HPV 疫苗已经上市。

目前 FDA 已经批准了三种 HPV 疫苗以有效的预防 HPV 感染,分别是默克公司的 Gardasil(佳达修)及 GARDASIL®9(佳达修,九价重组人乳头状瘤病毒疫苗)和葛兰素史克的 Cervarix。Gardasil 为覆盖 HPV-16、18、6、11 的四价疫苗,GARDASIL®9 为覆盖 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九价疫苗,Cervarix 为覆盖 HPV16 和 18 的二价疫苗。其中 GARDASIL®9 为 2014 年方获批准的新疫苗。  

在我国,葛兰素史克(GSK)的希瑞适®是首家上市的 HPV 疫苗,为二价疫苗。目前 CFDA 批准 HPV 疫苗进入临床的药企共有 5 家,递交临床申请的药企共 11 家,多为二价、三价、四价和六价疫苗。

当 HPV 感染组织后,其中部分病毒可以被机体自限清除,若病毒持续存在和感染,最终可能会发展为癌症。目前经无数的研究证实,高危型 HPV 的持续性感染是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。而在 HPV 感染自然进程中,20 岁左右的女性 HPV 感染率最高。

我国每年新发宫颈癌人数约占全球 12%

根据 2014 年 WHO 世界癌症报告显示,2012 年,我国估计新增大约有 6.2 万新发宫颈癌患者,总粗发病率为 9.4 / 10 万人/年。虽然发病率较东亚地区及世界平均水平低,但由于我国人口基数大,每年新发病人数量占了全球的 12%。

宫颈癌是中国15岁至44岁女性中的第二大高发癌症,每年约有13万新发病例。每年, 中国的宫颈癌病例占全球的28%以上。4在全球范围内, 平均每分钟即检查出一例新发病例,2每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。

9 种癌症与 HPV 感染关系密切

2008 年,德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因揭示宫颈癌与 HPV 有关,获得了诺贝尔生理学或医学奖。

然而,高危型 HPV 不仅会诱发宫颈癌,而且还会诱导其他癌症的发生。根据美国最新一项分子流行病学调查显示,在以下 9 种癌症中均可检测到高危 HPV 型别 DNA 存在,特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的 HPV 基因的分布比例高达 90% 以上。

国内首个HPV 疫苗批准上市 这些知识点你不可不知

来源:Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(6): djv086.

HPV 疫苗作用的原理

1.HPV VLPs 诱发强烈的体液免疫反应,抗体滴度通常是自然感染的 10~100 倍。

2. 年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度,且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高(例如都是 12 岁时接种者的抗体滴度高于 15 岁时接种者)。儿童期接种 HPV 疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚。

3. 抗体滴度男性较女性略高。 

4. 2vHPV 较 4vHPV 能诱发更高的针对 HPV16 和 HPV18 的抗体滴度,也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶 HPV 基因型。无论是 2vHPV 还是 4vHPV,免疫后抗体滴度经过 1~2 年的高峰期后进入平台期,保持 8~9 年的稳定期,持续预防 HPV 感染。2vHPV 疫苗长期的抗体滴度慢于 4vHPV 疫苗。

对 HPV 起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚,抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV 疫苗与其它疫苗(如 甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳)联合应用并不影响 HPV 的免疫反应, 可与其它疫苗同时接种。

哪些人应接受疫苗接种

人群有效性随着年龄增加而下降。女性较男性发生更多 HPV 相关癌症,所以青少年女性进行 HPV 接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比,但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。

美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9~26 岁女性接受疫苗接种,HIV 感染的 9~26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗。鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄来到前就进行 HPV 疫苗接种。当然,年龄的限制并非绝对的,关键是看有没有性生活,HPV 疫苗对于无性生活史的女性效果最佳,有性生活后 HPV 感染的机会增大,注射疫苗的预防作用会降低。

HPV 疫苗的接种次数

美国癌症研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析显示,1 剂、2 剂和 3 剂 2vHPV 对 HPV 感染的预防有同等的作用,3 剂的接种至少提供部分预防 HPV 感染和相关疾病的作用, 完成 3 剂治疗后可减少 80%。

WHO 支持使用 2 剂 HPV 疫苗以增加依从性、减少 HPV 接种的花费。在 WHO 推荐前,几个国家如墨西哥、智利也将第 3 剂接种延迟至 60 个月时进行,因为前 2 剂接种非常关键,第 3 剂可能并不是必需的,2015 年墨西哥将开始执行 2 剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。

HPV 接种预防保护的持续时间

HPV 相关癌症多发生在性行为开始后的最初 10~15 年内,老年女性感染比例持续上升,与持续 HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有关。

如果在中位性行为开始前的 5 年时进行 HPV 接种,保护作用要持续 20 年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价 HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可诱发持续的免疫反应,而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度,预防感染的作用可持续 8-9 年,当然临床试验不可能无限制的一直随访。

HPV 疫苗的副作用与安全性

加拿大 HPV 疫苗接种后不良反应事件监测(AEFI)发现其发生率为 37.4/100,000,略低于美国的 53.9/100,000,接种后不良反应主要有精神絮乱(19.4%)、消化系统疾病(15.8%)和呼吸系统疾病(9.9%)等。其中免疫接种后 42 天内最严重的并发症是静脉栓塞,加拿大监测到 195270 个接种疫苗者有 4 例出现静脉血栓并发生。然而静脉血栓与 HPV 疫苗接种事件是否具有直接关联是具有争议性的,部分专家认为 HPV 疫苗接种与静脉血栓的发生并无直接联系。

WHO 全球疫苗安全委员会 2014 年 3 月 12 日声明:GACVS 会继续密切关注 HPV 接种的安全性,对现有证据进行认真评估,目前仍认为 HPV 接种的获益 - 风险比很乐观。委员会也强调近年接种副反应事件有所增加,但大部分未经证实,或缺乏证据。

需要知道的是注射疫苗并不能完全预防宫颈癌的发生。2 价和 4 价的疫苗只能免疫 2 种最致癌的 HPV 高危型,即 HPV16 和 18 型。这两种 HPV 亚型和超过 75% 的宫颈癌有关。然而,尽管数据显示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 针对 HPV16 和 18 造成的 CIN,但是另有 30% 的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他 HPV 高危亚型。9 价疫苗虽然可以额外提供另外 5 种高危型的免疫,但是依旧不能覆盖所有高危亚型。

据估计,大约在全面接种疫苗 20 年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前,宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法,且筛查建议和 HPV 疫苗的接种状态无关。也就是说尽管 HPV 疫苗是宫颈癌预防的重要一步,但是还不能取代常规的宫颈癌筛查。

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